双抗之后，三联免疫疗法兴起

2020-10-02 10:05:05来源：亿欧

随着针对免疫检查点抑制剂PD-(L)1、CTLA4的单抗药物在临床上的成功，肿瘤治疗开始进入了IO时代，从Opdivo与Yervoy联用看到了更优于单独使用其中一种药物，针对这三种免疫检查点的双特异性抗体逐渐成为研发热点，与此同时，不少药企还将眼光放至寻找三联免疫疗法的新靶点，以期增强对低免疫原性的“冷肿瘤”的疗效。

ESMO公布了更多双抗结果

近期结束的ESMO会议上，Macrogenics和中山康方分别公布了两个双抗产品的试验数据。

AK104公布的I期实体瘤试验中，间皮瘤亚组人群的数据，15名晚期转移性但未接受过任何免疫治疗的间皮瘤患者，有效性ORR达到20%。晚期恶性胸膜间皮瘤（MPM）的一线治疗的创新一直停滞不前，在过去的20年中很少有治疗突破。直到Checkmate-743试验OS的成功才使得免疫抑制剂在一线治疗开始站稳脚跟。

间皮瘤免疫抑制剂一线疗法试验

目前AK104相对于Checkmate-743试验数据由于人数太少，ORR尚未成熟，但在试验发现与治疗相关的3或4级不良事件的发生率为17％，低于Opdivo / Yervoy的Checkmate-743间皮瘤研究的21％。只有6％的AK104治疗的患者因与治疗相关的不良事件而中止，而Checkmate-743中Opdivo / Yervoy的患者为23％。但长期安全性还有待观察，或后续考虑可以与化疗联用。

Macrogenics公布的一项MGD019用于30名晚期不同类型的实体瘤患者的剂量递增I期临床试验，有效性结果ORR达13％，这其中还包括目前对免疫检查点抑制剂无反应的肿瘤类型的活性，包括微卫星稳定的结直肠癌MSS CR和转移性去势抵抗性前列腺癌。若仅看6.0 mg/kg结果，ORR达到22%。不良反应与Opdivo / Yervoy相似，3级或以上AE有33%，其中一半来自最高剂量组，即10mg / kg。II期计划计划以6.0 mg/kg的剂量在MSS CRC和NSCLC初治的人群中进行拓展。

目前临床在研的主要PD-(L)1/CTLA-4双抗产品

下一个联用的免疫靶点

围绕着T细胞，PD-(L)1X CTLA4之后，不少药企开始寻找下一个能联用的免疫靶点。

共刺激和共抑制性免疫检查点

共抑制受体分子，免疫系统"刹车"新靶标，包括淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白粘蛋白3（TIM-3）和T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）。

LAG-3：选择性的表达在活化的T细胞、NK细胞等免疫细胞表面，主要是负责抑制T细胞活化和细胞因子释放以介导免疫稳态的蛋白。抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性活性，降低调节T细胞抑制免疫反应的功能，从而增强对肿瘤的杀伤效果。临床阶段进展得最快的是BMS的relatlimab，全球已经开展了多个II/III期试验，其次是默克的MK-4280也进入了II期临床。信达生物于2020年8月25日最先申请的IBI323，LAG-3/PD-L1双特异性抗体，临床申请获得受理。

TIM-3：主要在在T细胞和自然杀伤细胞上表达，但它也在树突状细胞和巨噬细胞上表达。TIM-3的配体包括半乳糖凝集素-9(Gal-9)，Gal-9可以促进T细胞耗尽和激活抑制性的细胞，因此受到关注。临床阶段进展最快的是诺华TIM-3单抗MBG453，全球处于骨髓增生异常综合征和慢性髓系白血病的III期临床阶段。礼来在2019年时将PD-L1 / TIM-3双抗移出研发管线，仅将其TIM-3抗体保留，正在开展单药或联用PDL1抗体的I期临床试验，目前罗氏的PD-1/TIM-3双抗RO7121661正在临床开发。

TIGIT: 在多种实体瘤的T细胞和NK细胞上都有表达，通过抗 TIGIT 抗体阻断 TIGIT 与其配体结合，或许可以恢复抗肿瘤应答，并增强抗 PD-1/PD-L1 抗体的活性。罗氏的tiragolumab是全球研究进展最快的一款TIGIT抗体。

共刺激受体分子，免疫系统“油门”新靶标，分为两类，一类是 T细胞活化第二信号的参与者，包括CD28，OX40、4-1BB和ICOS等，由于非特异性，安全性是一个值得关注的问题, 有CD28和4-1BB激动型单抗药物在早期研发的时候，都曾有因安全性而开发停滞；另一类是通过激活B细胞来间接激活肿瘤特异性T细胞，主要是表达在抗原呈递细胞（APC）上的CD40，在NK细胞、肥大细胞和激活的T细胞上也有表达。CD40与表达在T细胞的CD154结合，当过度激活时会引起自身免疫病；当激活不足时，则在肿瘤免疫忽视中做帮凶。肿瘤治疗中靶向CD40的重要性来自其在B细胞淋巴瘤中的直接抗肿瘤作用，激活先天免疫监视并诱导T细胞免疫的能力。

共刺激和共抑制性免疫检查点抗体主要在研产品

潜在免疫靶点在实体瘤和血液瘤中的不同

目前PD-(L)1或CTLA-4抗体已经在不少实体瘤中证明了疗效，在考虑使用IO三联疗法提高疗效时加入共刺激受体分子抗体“加油门”是一种策略，目前罗氏正在尝试的将其CD40抗体Selicrelumab与自家的另外两个单抗atezolizumab、曲妥珠单抗联用于治疗实体瘤的1期临床试验，类似的，另一个Apexigen的CD40抗体APX05M，正在将其与BMS的Nivolumab和FivePrime Therapeutics旗下一款在研抗CSF-1抗体cabiralizumab用于实体瘤。

PD-1抗体既往数据在血液瘤领域战绩不佳，但也许可以联用以增强在难治性的血液瘤中的疗效，安进的CD3XCD19双抗Blinatumomab尽管于2014年12月获FDA批准用于治疗费城染色体阴性的复发性或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)、惰性 B 细胞淋巴瘤，但销售一直未达到预期，目前正在进行与pembrolizumab联用于复发/难治性B细胞ALL并伴有高骨髓淋巴细胞淋巴母细胞比例的患者，I期试验显示安全耐受。

类似的，CD47是目前在血液瘤研发中炙手可热的靶点，是癌细胞上过度表达的免疫调节分子，当癌细胞为了避免被巨噬细胞吞噬会表达CD47,发出的“don’t eat me(不要吃我)”信号，目前也开始联用PD-1单抗或CD47/PD-1双抗策略进攻实体瘤，在2020年ASCO大会上公布了ALX Oncology的CD47抗体ALX148与Pembrolizumab联用的的1b期临床试验结果，先前接受铂类药物治疗的颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者表现出40％的客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，中位总体生存期（OS）未达到。国内信达生物的PD-L1/CD47的双抗IBI322、翰思生物PD-1/CD47的双抗HX009都处于早期临床阶段，都纳入了实体瘤人群进行探索。

以上都是可能的三联IO疗法，而三特异性抗体目前临床进展最快的是赛诺菲的SAR442257，CD38/CD28/CD3，TCR-CD3复合体传递T细胞第一信号，CD28既能作为T细胞活化的第二信号，又可以与CD38搭配成在多发骨髓瘤和其他血液肿瘤上特异性表达的靶点，增强靶向能力，包括对CD38低表达的骨髓瘤细胞。目前正在开展针对复发性难治性多发性骨髓瘤患者和非霍奇金淋巴瘤患者的临床试验。