创新型药企瞄准SHP2，该靶点未来可期？

前不久，诺诚健华发布了2020年度中期业绩报告，介绍了公司重要品种推进进度及部分在研项目，其中的SHP2靶点抑制剂格外吸睛。其SHP2为强效口服变构抑制剂，代号为ICP-189，适应症拟用于实体瘤的治疗，并可用作单药疗法及/或结合其他抗肿瘤药的联合疗法，计划2021年下半年向NMPA提交IND申请。

由以上信息不难反推，SHP2抑制剂这个品种的临床前药学、药效药代、毒理毒代等试验应该已经完成了大部分内容。那么，SHP2这个靶点、通路及其抑制剂到底有哪些特点呢？创新型企业为何会选中这个靶点呢？

图1.1 诺诚健华药品研发pipeline

（图片源：諾誠健華醫藥有限公司-截至二零二零年六月三十日止六個月中期業績公告）

1. SHP2靶点结构特点

通过文献查询，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，是哺乳动物信号传导中的关键控制元件，其生物学功能的偏差会引起机体调控紊乱而导致癌症、糖尿病、自身免疫性疾病等多种疾病的发生。其中，含Src 同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2），是目前PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白。

图2.1 SHP2结构及激活过程

（图片源：Acta Pharmaceutica Sinica B https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.010）

2. SHP2信号通路特点

SHP2被认为是一个理想的癌症干预靶标，主要表现在3个方面：首先，SHP2是多条激活RAS信号通路的共有节点，激活RAS对癌细胞的生长和存活都非常重要，几乎所有的RTK通过激活SHP2来启动RAS信号通路，因此一个合适的SHP2抑制剂可以对不同的RTK基因突变“一网打尽”，有潜力成为广谱抗癌药物。