PD-1/L1单抗的适应症布局分析

2014年首个PD-1抑制剂获批，免疫治疗突破了肿瘤治疗的瓶颈，带来新的治疗变革。上一篇报告里，我们分析了PD-1/PD-L1单抗的联合用药研究，比较了跨国药企和本土企业在联合用药临床试验上的差异。而近年来随着更多同类产品的上市，多种适应症相继获批，面对PD-1/PD-L1单抗市场如此大的一块蛋糕，各类型企业如何进行适应症的策略布局，开展差异化的竞争。本报告从中美已获批、跨国企业和国内企业、联合用药和单药等三个维度，探索适应症在各种维度下的异同之处。

中美已获批适应症的差异

首先汇总PD-1/PD-L1抑制剂在美国和中国获批的适应症，在整体数量上，美国远远领先中国。自2014年默沙东的帕博利珠单抗获FDA批准上市开始，PD-1/PD-L1抑制剂在美国获批的适应症基本涵盖了肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等常见病种，仅帕博利珠单抗就覆盖了19个癌种和26个适应症。

而我国首个国产PD-1抑制剂是在2018年12月获批的君实生物的特瑞普利单抗，且目前国内企业获批适应症最多的卡瑞利珠单抗（恒瑞）也仅有4个。主要因为中国的免疫治疗研发起步较晚，研发实力相对落后。

再从适应症种类来看中美的差异，肺癌是中美均偏爱的一个适应症，获批数量均排名第一。其次，在美国排名前六的癌种，中国均有所涉猎，分别是非小细胞肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）、肝癌、黑色素瘤、头颈鳞癌和淋巴瘤，显示出同质化。值得提出的是淋巴瘤、胃癌和食管癌，中国获批适应症数量与美国趋同，甚至超过。

结合流行病学统计数据，可略窥中美在适应症选择上的区别。依据中美最新发布的癌症统计数据，肺癌在中国发病率排名第一，美国男性排名第二，从侧面解释了庞大的患者基数带来的研发动力和市场空间。在美国尿路上皮癌、黑色素瘤、肾癌是常见的肿瘤，中国消化系统肿瘤发病率和死亡率较高，例如胃癌、食管癌等。

至于为何黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤在中国获批数量较高？研发客猜测，这是因为在癌种选择上，国内公司会借鉴跨国企业的成功经验，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在美国获批的首个适应症均是黑色素瘤，并分别于2017年和2016年获批霍奇金淋巴瘤适应症，提供了成熟的临床经验。

跨国企业和国内企业在中国布局的差异

跨国企业和国内企业在中国获批的PD-1/PD-L1抑制剂共18个适应症，分别如下图。跨国企业共斩获10个适应症，其中6个属于肺癌癌种；国内企业共获批8个适应症，其中3个是三线治疗霍奇金淋巴瘤。其中纳武利尤单抗的胃癌适应症较为特殊，2020年3月在中国获得批准，这一时间要早于美国，由此可见跨国企业在全球的精准布局。

再来看看处于开发阶段的跨国企业和国内企业适应症布局又有何不同？统计开发阶段（包含临床前、临床申请、临床、上市申请阶段）、总数量前十五的适应症，肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、乳腺癌分别排名前五。不论是跨国企业还是国内企业，整体适应症开发数量最多的仍是肺癌。

按癌症类型来看，国内企业的在研适应症数量明显高于跨国企业，淋巴瘤和鼻咽癌跨国企业均未有涉猎。与已获批适应症相比较，胃癌、肝癌、食管癌的开发数量明显提升，整体研发布局与中国癌症发病率类似。依据《2015年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析》，2015年我国恶性肿瘤发病率前六位分别是肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌和食管癌，淋巴瘤在癌症死亡率中名列第十。

单个药物在适应症布局上有何差异？统计中国市场适应症数量排名前十的药物，跨国企业的整体研发实力仍以四个已在国内获批的药物（帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、纳武利尤单抗和度伐利尤单抗）为主，适应症覆盖数量也最广。

国内企业中，恒瑞的卡瑞利珠单抗的研发实力不容小觑，适应症布局42个，数量超过跨国企业；百济神州的替雷利珠单抗虽数量稍落后，但在2020年相继提交了鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌和肝细胞癌三个适应症的上市申请；君实的特瑞普利单抗也于2020年5月分别提交了鼻咽癌和尿路上皮癌的上市申请。正大天晴的TQB2450和复宏汉霖的HLX10虽尚未获批，但适应症覆盖面也相对广泛。

在各类适应症上，单个药物有何布局的差异？在国内已上市的8个PD-1/PD-L1抑制剂具有先发优势，每个单抗在肺癌领域均有在研项目布局；国内企业中，卡瑞利珠单抗开展项目较多的适应症有肝癌、食管癌、胃癌、乳腺癌和鼻咽癌；特瑞普利单抗开展项目较多的适应症有黑色素瘤、肝癌、鼻咽癌和乳腺癌；替雷利珠单抗则是肝癌、食管癌、尿路上皮癌和胃癌；信迪利单抗是淋巴瘤和食管癌。卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗涉足的适应症多元化，覆盖面更广。

跨国企业方面，已上市4个药物的涉猎面均较为广泛，以帕博利珠单抗最多。与国内企业相比，在前列腺癌、头颈鳞癌、尿路上皮癌、肾癌等适应症开展项目较多，在鼻咽癌、胃癌、淋巴瘤等适应症开展的研究项目较少。

联合用药和单药适应症的差异

为克服免疫单药治疗客观缓解率低、疗效瓶颈化问题，联合用药逐渐成为是新的治疗选择，大量的临床研究正在开展。将在中国处于开发阶段的适应症按联合用药和单药分类进行分析，结果显示联合用药的开发数量大部分高于单药治疗，以肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等常见适应症最为突出。

但在部分适应症中，单药治疗的开发数量高于联合用药，表现于黑色素瘤、淋巴瘤、鼻咽癌、宫颈癌、子宫内膜癌等适应症，以淋巴瘤数量最多。

参考资料：

[1] Siegel Rebecca L,Miller Kimberly D,Goding Sauer Ann,et al. Colorectal cancer statistics, 2020.[J]. CA: a cancer journal for clinicians,2020,70(3).

[2] 孙可欣,郑荣寿,张思维,et al.2015年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤,2019,28(01):1-11.