后PD-L1时代，AI如何影响癌症免疫疗法发展方向？

作为近几年最火热的癌症治疗方式之一，免疫疗法不仅掀起了癌症治疗的一次革命，以PD-1/PD-L1、CTLA4等为代表的免疫检查点抑制剂的开发也掀起了全球制药巨头的新战争，甚至很大程度上重塑了全球制药巨头当今的格局。

近日，精准医疗领域专家，焕一生物联合创始人兼首席科学官张昊博士分享了“后PD-L1时代，人工智能如何影响癌症免疫疗法的发展方向”主题报告。张博士从罗氏、阿斯利康、辉瑞、默沙东、百时美施贵宝五大药企免疫检查点抑制剂开发的战争故事为主，探讨了精准医疗的前世今生，及精准医疗在癌症免疫疗法的临床开发以及商业竞争中给我们的启示。

1、如何在同品（同靶向）竞争中胜出？

癌症药物发展到现在，尤其是创新药的竞争，每出现一个有前景的靶点，就会有一堆竞争者非常快速的跟进。在癌症领域更是如此，例如PD-1/PD-L1，2018年全球有170多个同类竞争产品处在临床阶段，中国有50个候选药物在临床试验阶段。这个时候，能在临床实验的数据证明自己的药品能在竞争者脱颖而出，找到自己最精准的人群，就是每个药厂的最大诉求，否则就算最后获批也很难在红海中竞争，数十亿的成本付诸东流。

以非小细胞肺癌为例，它是癌症里最大的细分领域，并且有着最大的市场潜力，达到每年几百亿美元的体量，也是肿瘤制药公司兵家必争之地。阿斯利康进入该领域的时候，已有4家巨头在PD-L/PD-L1的临床开发取得成果，那如何发现新的适应症并缩短和竞争对手的差距，甚至后来居上呢？

阿斯利康将目光瞄准了精准医疗。通过一系列精准医疗的数据分析，有别于其他公司，阿斯利康决定进入非小细胞肺癌早期的阶段，即第三阶段，采用术后用药的巩固维持抗肿瘤的效果。

庆幸的是，精准医疗印证了当初的判断，结果非常好。在生存曲线数据中，效果在很短的时间内就显现出来了。这个临床试验也使得阿斯利康在非小细胞肺癌适应症上快速获批，并且在全球有18-24个月没有任何竞争对手。Imfinzi虽然比罗氏的Tecentriq晚发布了2年多，但是销售额因为这个试验碾压了罗氏的同类产品。

2、如何在选定的疾病领域提高成功率？

我们还以非小细胞肺癌为例，美国药监局在这个病症批准的药目前就多达45种，还不包括很多在研的药物。那么如何在这样惨烈的竞争中占有一席之地呢？默沙东和百时美施贵宝在精准医疗领域的较量或许会给我们一些启示。

2016年之前百时美施贵宝在免疫疗法远远领先于默沙东，在2016年两家公司的三期临床在相近的时间公布数据。临床试验是前后脚，而且录入病人人数、设计和录入标准都差不多，也都利用PD-L1的表达高低来筛选病人，区别就在于伴随诊断的阈值不一样，默沙东设置PD-L1表达在50%或者以上，百时美施贵宝选择了5%，不同的设置导致了两个试验结果本质的差别。结果显示默沙东的K药无进展生存和总生存率都有显著疗效，而百时美施贵宝的结果却让人大失所望，显示O药疗效与化疗相比无本质区别。

这个战役可以看作免疫检查点的“赤壁之战”，几乎改变了最靠前的两家药企的格局。由于百时美施贵宝在非小细胞肺癌一线免疫治疗战役中败给了默沙东，使其领先地位被赶超并且落后的差距被越拉越大。

除了阈值外，还有很多其他方面的区别。下图列举了五大药企在开发PD-1/PD-L1所用的伴随诊断，选用的合作伙伴、抗体克隆、算法、平台的选择方面的都不同。

整体来说，每一个环节的差异，都可能会导致伴随诊断的结果不同，也就有可能导致筛选的病人不一样。进入市场的后来者要花很大的力气检测他们的检测和已经在市场上的检测的相关性，可比性和换算方法（如果存在的话）。

3、精准医疗未来的发展趋势？

精准医疗要向哪个方向发展呢？这也是现在焕一生物主要考虑的一个问题。我们认为需要更深层、更系统性去理解免疫和肿瘤的交互。癌症免疫疗法发展到今天，主要研究的三个治疗方法的大类：抗体（包括单抗和多特异性抗体），细胞疗法（包括CAR-T），还有癌症疫苗。我们认为这三个大的维度的交互会成为免疫学精准医疗的基石。

第一个维度是癌症免疫的系统循环。免疫系统在正常情况下是能够识别肿瘤细胞并将其清除的。在这个过程中，我们收集各个环节的数据：新抗原，细胞因子和亚群，TCR克隆的变化，不仅在整体上，还在单个细胞的层面上，T细胞的各种状态：激活前，激活后，钝化了，还是具有杀癌的活性，如果转变为记忆细胞的情况，还有免疫系统和癌症细胞整体的动态平衡等等。

第二个维度是癌症免疫微环境。肿瘤免疫微环境的三个状态在很大程度上决定了癌症患者对免疫疗法，尤其是检查点抑制剂的反应。在免疫系统微环境中，我们也分析其构成，包括癌症细胞，免疫细胞，因子，还有其它的环境细胞，并对所有这些都会进行分析和数据记录。

第三个维度是免疫系统和患者的其它系统相互作用的关系。系统性免疫会影响患者对免疫调节药物的应答和治疗结果。例如为大家所熟知的几个系统：慢性病毒感染（一个明显的例子就是宫颈癌），局部微生物菌群（这是目前学术界一个比较前沿并且有较大争议的领域），循环细胞因子，免疫调节药物，还有宿主的免疫状态。

焕一生物在分析和积累了这三个大的维度的数据后，综合一些公开的数据库，包括基因，信号通路，代谢通路，临床试验的数据库。再加上和高校、科研机构和制药公司合作的非公开数据，使得我们建立并不断完善一个国内目前最大的系统免疫学大数据平台。

在这个数据平台上，我们通过独立开发的人工智能引擎Immune Core来分析数据，解决精准医疗的问题。除了生物标志物，还可以用来寻找新的疾病领域和候选药物（也就是我刚刚讲的两个小故事提到的问题），也用来做药物的机制和通路的验证，理解药物的安全性，及临床决策辅助系统来进行个性化治疗的建议。

目前，焕一生物已经和中日友好医院及几十家医院联合开发了生物标志物项目，利用机器学习加上多参数联合高维度数据分析，提升预测结果的准确度。

单一免疫标记物在一定程度上能够区分对药物的反应，但是不太准确。我们利用人工智能分析高维度的大数据，利用18个表型，31个指标来分析，目前的结果显示敏感度为94%，特异性为95%。指标A，B，C或者三者结合，得到的都是较差的预测，但是我们结合更多的指标，能够使准确率产生质的飞跃。目前我们在进行前瞻性的临床验证。

结语

过去10年，精准医疗取得了飞速发展。过去，以药物为中心，制药公司通过寻找匹配的病人来销售药品。目前我们正在经历的阶段是以病人为中心，通过多个检测来决定用药和治疗方案，但是这些检测是离散的，并且有着很低的关联性。数据也是简单低维度的，导致这些检测的预测准确率相对较低。

未来10年我们将会进入新的诊疗时代，即以病人为中心，进行一系列的检测，包括可穿戴设备，进行实时数据反馈。这些来自多方的数据通过整合，和人工智能的分析方法，来为病人进行系统的，有层次的，准确的治疗方案的制定。焕一生物也在积极推动在这个诊疗全生命周期里，人工智能赋能的免疫系统大数据分析能带来更多的临床应用场景，得到更精确的预测。期待能和大家一起见证，参与并且推动这个时代的到来。