HER2药物市场混战！三生赛普汀如何突围？

抗HER2靶向治疗药物的发展，让HER2阳性乳腺癌患者的整体预后得到了明显改善。目前，抗HER2治疗药物主要包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、吡咯替尼等。

随着biosimilar仿制产品和me-too创新产品加速上市，市场端不断扩大的药物品种数量，在丰富临床选择的同时，也带来了合理用药的挑战。前不久，三生制药公告公司的首个中国自主研发的创新抗HER2单抗获国家药监局正式批准上市，作为一款全新的HER2单抗药物，其未来的临床应用和价值挖掘，已经引起行业关注。

ADCC效应仍存疑

三生制药的推广资料内容显示，伊尼妥单抗于2018年9月按2类新药提交了上市申请，并于2018年11月被纳入了优先审评程序。伊尼妥单抗的Fab段与曲妥珠单抗一致，而在Fc段进行了修饰和生产工艺优化，具有更强ADCC效应，因此并不是Herceptin(曲妥珠单抗）的生物类似药，而是三生制药研发的HER2靶向创新生物药。

查阅文献研究记者发现，在一篇名为《抗HER2人源化单克隆抗体药物关键质量属性评价》的文章中，研究人员对重组抗HEＲ2人源化单克隆抗体MAb302（商品名“赛普汀”）的纯度、杂质、结构、活性等关键质量属性进行了体外实验研究，并与原研生物药曲妥珠单抗进行了对比。

针对ADCC效应是否存在差异，该研究发布了体外实验数据结果，曲妥珠单抗的ADCC效应是伊尼妥单抗的90%。然而，从分析数据可以发现，该体外实验研究过程中，无论是ADCC活性还是与FC受体亲和力，包括FcγRⅢa两个亚型（158V和158F）受体的结合解离能力，研究者认为伊尼妥单抗和曲妥珠单抗不存在实验数据的数量级差异。

也就是说，体外实验数据显示伊尼妥单抗对比曲妥珠单抗的ADCC效应略高，不过研究者认为这种体外实验微小差别并不会造成两款药物的ADCC效应存在实质性区别。正因如此，最终研究者做出了“抗体依赖细胞接到的细胞毒性作用活性（ADCC效应）、抗原抗体亲和力、FC受体亲和力等活性相关质量属性与参比生物制剂均无明显差异”的结论。

除此之外，三生制药虽然严格按照药品注册监管路径顺利完成了伊尼妥单抗的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，并成功实现产品上市，但是，作为一款创新产品，其主张的“ADCC效应优势”，仅有体外实验数据研究，仍然缺乏足够充分的临床循证依据。

临床专家表示，在临床实践过程中，对于晚期乳腺癌患者而言，往往存在免疫功能不全或免疫抑制状态，提高ADCC效应和长期临床获益之间存在多少转化关系，存在不确定性。

在HER2药物创新赛道上，另一款Fc段改造HER2抗体药物Margetuximab的数据一定程度上更具说服力。体外实验数据可以看到，运用不同的研究方法，Margetuximab和曲妥珠单抗的体外实验数据存在显著差异：在FcγRⅢa亲和力表现上，158V亚型相差4.3倍，158F亚型相差5.3倍。

在随后的临床试验中，Margetuximab的临床研究结果也印证了体外实验巨大差异所带来的临床获益，去年ASCO年会发布的“SOPHIA研究”结果引发行业关注：与对照组相比，Margetuximab+化疗组的PFS延长达到了主要终点(mPFS，5.8 vs. 4.9个月，HR=0.76，95%CI 0.59~0.98，P=0.033)。尽管学术界对于mPFS延长具有统计学意义但差异相对较小，存在一定的行业探讨，但针对不同基因型的亚组患者可能存在的临床获益值得进一步探索已经得到普遍认同。

市场挑战不容忽视

目前，在HER2阳性乳腺癌的一线和二线治疗中，临床指南均有明确路径的治疗药物推荐。在中国临床肿瘤学会发布的《乳腺癌诊疗指南》中，曲妥珠单抗联合化疗被推荐为HER2阳性乳腺癌术前治疗方案（Ⅰ级推荐）、HER2阳性早期乳腺癌术后辅助靶向治疗（Ⅱ级推荐）以及HER2阳性晚期（复发转移）乳腺癌的抗HER2一线和二线治疗方案（Ⅰ级推荐）。

而在后线的治疗，以拉帕替尼、吡咯替尼、来那替尼等为代表的口服酪氨酸激酶抑制剂，以及T-DM1或继续HER2靶向治疗、各种化疗药物治疗，临床选择虽然缺乏标准答案，而不断上市的药物，已经极大丰富了临床药物的可选择性。用临床医生的话说：“以前HER2乳腺癌大家在临床上是无药可选，现在是太多药挑花眼！”

行业普遍认为，未来在市场和临床层面，真正以患者为中心，聚焦真实世界的长期临床获益，审慎开展卫生技术评估，科学临床决策，合理替换、严肃使用和良性竞争，无疑需要政策层面进一步细化，在鼓励创新同时加强公平和公正，从而引导理性研发。

目前，国内已上市的抗HER2单抗主要为罗氏的曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗（帕捷特）；2020年1月，罗氏抗体偶联药物恩美曲妥珠单抗（赫赛莱，T-DM1）也在中国获批上市。CLEOPATRA、PUFFIN、PERUSE、RePer等一系列循证研究，令曲妥珠单抗在HER2阳性转移性乳腺癌治疗领域的地位难以撼动。

国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）数据进一步显示，国内已有超过10家企业正在积极进行曲妥珠单抗类似药产品的研发工作，其中复宏汉霖进展最快，最新消息显示，复宏汉霖的曲妥珠单抗刚刚获得了欧盟上市批准（欧盟商品名：Zercepac），国内上市指日可待；此外，还有多家企业的类似药产品处在Ⅲ期临床阶段，分别是上海生物制品研究所、嘉和生物、正大天晴、华兰基因、海正药业、安科生物等。

除此之外，在小分子药物方面，吡咯替尼是中国自主研发的HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆口服抑制剂新药，于2018年被批准用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌。PHOEBE研究表明，对于既往使用过曲妥珠单抗和紫杉类药物的转移性乳腺癌患者，接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗对比拉帕替尼联合卡培他滨，可显著延长患者的无进展生存期，不断向前线治疗发起冲击。

作为新药上市的伊尼妥单抗，为满足监管审批要求，其Ⅲ期注册临床研究选择了比较稳妥的临床试验方案，评价了伊尼妥单抗同步/序贯联合长春瑞滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的临床疗效和安全性。结果显示，在主要疗效指标无进展生存期（PFS）方面，试验组的中位PFS为39.1周，对照组的中位PFS为14.0周。

不过，由于临床试验资料较少，在伊尼妥单抗的药品说明书中，仅提到参加Ⅲ期临床试验的受试者为“既往接受化疗方案不超过3线”，具体的患者筛选很可能较为混杂，临床前线和后线的具体使用场景问题，仍有待更加清晰的解答。

另据记者了解，伊尼妥单抗在获批上市后12天即在北京、江苏、安徽、山东、浙江五省市处方销售，销售价格接近1600元/50mg/支。以50公斤体重计算，一个周期需要400mg，不考虑赠药，直接的治疗成本超过12000元。行业人士指出，赛普汀的定价显然对于降价进医保有所考虑，如果想要与曲妥珠单抗的竞争中取得相似的医保待遇，降价幅度要超过60%。

在鼓励创新方面，自审评审批制度改革以来，国内药品监管政策释放了巨大利好，也给众多医药企业带来了市场红利。然而，在产品上市之后，聚焦公平可及和临床价值，仍然存在亟待解决的问题。对于伊尼妥单抗的快速上市、产品价格、差异化推广、临床开发、医保谈判等情况，截至发稿，三生制药方面并未就具体问题给予明确回复。

业内普遍认为，在肿瘤治疗领域，包括PD-1/L1抑制剂、抗血管生成药物、抗HER2药物等，临床试验数量不断增加，尤其是乳腺癌抗HER2治疗领域，辅助、新辅助、晚期的临床试验得到广泛关注，伊尼妥单抗作为一款全新的抗HER2药物，必须从药物临床使用场景出发，围绕临床治疗路径开展进一步的联合用药研究，挖掘明确的临床使用价值。