做肿瘤免疫治疗联合用药，劲方医药差异化布局全球新

“如果在全球这个靶点的药物已经有Ⅱ期临床的结果，我们一般就不做了。我们的定位是在全球范围内，与同类产品的差距不超过3年，在国内的话也要保证是前3位，这样最差也是个fast-follower。”6月19日，劲方医药CSO郑彪在接受亿欧大健康专访时说道。

劲方医药是一家非常年轻的创新药公司，由两位资深海归药物开发专家吕强和兰炯携手专业风投机构，于2017年在上海张江注册成立。半年后，随着免疫学专家郑彪的加入，劲方医药涉猎范围逐渐且覆盖了新药研发全产业链。劲方医药以免疫学为核心，聚焦肿瘤、自身免疫性疾病等疾病领域，致力于“全球新”药物开发。

创新药研发是一项周期长、环节多、投入大、失败率高等的高风险活动，在采访过程中，郑彪反复提到了“balance（权衡）”。在劲方医药内部，流行着一张九宫格，围绕着产品的发展阶段，创新标准和商业化潜力，劲方医药找到了属于自己的定位——对照大厂管线格局，打出差异化竞争，而要求便是两个“3”。

与此同时，劲方医药亦通过不断借助外部平台及资源优势，与国际药企及平台展开多种形式的合作与共同开发，如在抗体项目的研发上。精准的定位，让成立不到三年的劲方医药，便完成了近4亿元B轮融资，并将首款小分子肿瘤免疫药物GFH108推进临床阶段。

郑彪表示，这轮融资除了用于继续推进劲方现有临床管线（包括国外申报及临床试验开展）外，还将用于免疫学平台的扩展、新项目的启动以及在浙江滨海新区的产业化基地建设等。

而在接下来的两年时间里，劲方医药的多条管线也将迎来新进展。“大分子激动剂和针对非小细胞肺癌和其他实体瘤的GF-105都将在明年申报IND；治疗自身免疫疾病的GF-107则已经准备在澳大利亚做临床Ⅰ期。”郑彪说道。

避开拥挤的PD-1/PD-L1,选中肿瘤微环境

近些年，药品审评审批改革新政改变了医药研发生态，中国的新药研发也开始从“中国新”格局走向“全球新”，大批创新药不断涌现。

劲方医药在追逐“全球新”上的明确定位——与国外同类产品差距不超过3年，使其选择了差异化的打法。

当下，劲方医药采用的是瞄准国际创新前沿靶点作为开发目标，快速跟进的策略，再基于自身在肿瘤和免疫领域的积累，寻求挤进全球前三。“在临床Ⅱ期结果出来前，什么情况都有可能发生，我们也就有了超车的机会。但如果在全球这个靶点的药物已经有Ⅱ期临床的结果，我们一般来说就不做了。”郑彪说道。

劲方医药首款推进临床的小分子肿瘤免疫药物GFH108，便是如此。当前，在肿瘤药物研发上，PD-1/PD-L1是热门明星靶点，竞争激烈。加上由于PD-1/PD-L1抗体药物单药治疗的应答率、生存率仍不理想，在这种背景下，晚入局的药企要想再分一杯羹，并不容易。

此时，小分子免疫药物的传统优势进入了研发者的视野，与PD-1/PD-L1单抗联用成了突破的方向。郑彪坦言：“我们再做PD-1/PD-L1单抗就没意思了，要做的话就是选择有潜力跟PD-1进行联合协同作用的靶点，TGF-β信号通路代表的肿瘤微环境及免疫调节就是一个方向。”

最新的研究也证实，TGF-β信号通路在肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂药物的抵抗中扮演着重要角色，阻断TGF-β信号通路可能会使PD-1/PD-L1抑制剂的应答率和治疗效率有所提高。

礼来的Galunisertib目前是全球进展最快的针对TGF-β信号通路的在研药，其临床进展已经到Ⅱ期。而早在2015年，礼来便与百时美施贵宝展开临床试验合作，与全球第一个PD-1药物Opdivo相结合。

无独有偶，在PD-L1抑制剂上失去先发优势的默克，也选择与GSK联合开发，在其PD-1抑制剂Avelumab基础上，联合开发同时能靶向PD-L1和TGF-β通路的双功能融合蛋白产品M7824，目前该产品也已经进入II期临床试验。

大厂的布局让诸多药企看到了希望。除这两家外，国内诸如恒瑞医药、劲方医药以及璎黎药业等药企业纷纷进场，布局TGF-β信号通路，谋求未来与PD-1/PD-L1靶向药物联合使用。但截至目前，国内进入临床阶段的只有璎黎药业以及劲方医药。

不过，对于fast-follower的新药研发模式来说，“快速”显得至关重要。Nature Reviews曾指出，同类最优品种如果落后“同类第一”2至5 年，产品价值便为38%；如果同类最优品种上市时间落后“同类第一”超过5年，则产品价值仅为17%。

同一赛道的选手虎视眈眈，劲方医药也在加速推进临床进展。当下，在临床前体内外试验中已经显示出了良好的抗肿瘤药效和安全性的GFH018，已于2019年9月完成了首例患者给药。

郑彪透露：“现在还在进行剂量递增爬坡，计划将2021年的1b / 2期试验时与PD-1抗体联合使用。从当前数据来看，GFH018的PK/PD很好，然后治疗窗口也比较大。这是GFH108在同类中的优势。”

目前GFH018的临床适应症主要针对肝癌，而在未来，其也会不断拓展适应症，以打开更广阔的市场。“由于是针对肿瘤微环境，所以接下来也会倾向于抗原性较强的实体瘤种，比方说鼻咽癌，宫颈癌、或者膀胱癌、胆管癌等。”郑彪亦曾在接受媒体采访时坦言：“仅从肝细胞癌、非小细胞肺癌和结直肠癌三种疾病来看，GFH018的市场空间就高达数千亿元。”

“不只是fast-follower，还是first-in-class”

研发GFH108，使其与PD-1/PD-L1的联合使用，仅是劲方医药的其中一类研发布局。当下，联合治疗已经成为竞争激烈的PD-1/L1接下来的研发重点。然而，郑彪坦言：“虽然靶点很多，选择也很多，但真正能够有效且毒性较低的选择还真不多。”

目前，除了以调解肿瘤微环境为切入点，劲方医药还部署了另外两类在研产品管线，研发与PD-1/PD-L1单抗联用的药物，分别为针对肿瘤成熟靶点家族新亚型的新药研发，以及针对成熟免疫靶点的新药研发，包括新型小分子药物及生物大分子药物。

劲方医药研发管线。图源：劲方医药

“要做一家biotech，就必须立足临床需求，而且我们不光是做fast-follower，还做真正意义上的first-in-class。”郑彪说道。而劲方医药在first-in-class的发力点，便是针对KRAS G12C的小分子抑制剂GF-105。

据此前媒体报道，KRAS是首批被发现的癌基因的其中一种，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。但尽管前景很好，人类却长期难以攻克。这是由于该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。

不过，几乎成为“不可成药”靶标代名词的KRAS在近些年迎来了新突破。安进的AMG510便是业内最受关注的早期KRAS抑制剂之一，也是近30年来首个进入临床阶段的KRAS抑制剂。

目前，全球仅有6家药企投入该领域，国内企业只有劲方医药和加科思。不过，由于所有在研药均处于临床阶段，胜负依旧难分，谁都有直线超车的机会。

安进的AMG510是最早进入临床阶段的KRAS抑制剂，但Mirati的MRTX849已经追赶上来，两者均处于临床Ⅱ期的关键阶段。

而加科思则是目前国内该领域的领跑者，其小分子口服抗肿瘤药JAB-3312已经于去年9月份在中国获得临床许可。劲方医药的GF-105则紧随其后，处于IND阶段，预计将在2021年的下半年完成首例患者给药。

现在，劲方医药已经上市及在研的抗体药诸多管线都集中在PD/PD-L等抑制性抗体上，对于未来，郑彪表示激动剂应该是新的突破方向。劲方医药正在加速布局激动剂抗体管线。

从2017年成立到现在，劲方医药在三年的时间内便推动首款有望成为“全球新”药物进入临床，并先后获得总计6亿多元的融资，除了差异化的管线布局，亦与其背后的团队息息相关。

目前，劲方医药的核心研发团队覆盖了免疫学、肿瘤学、细胞与分子生物学、药物化学、毒理学和临床研究等领域。董事长吕强是生物化学专家，曾先后在美国惠氏、诺华制药任高级研发主管。

CEO兰炯则是药物化学专家，亦曾在诺华制药等多家头部药企工作，主要涉及抗癌、抗炎、抗菌、代谢和中枢神经药物多个领域的开发研究。而随后加入的郑彪则是免疫学专家，拥有学术界和工业界资历。学术界方面，他曾在杜克大学医学院和贝勒医学院任教授；工业界方面，他曾在葛兰素史克领导免疫领域研究，在强生任全球副总裁负责亚太地区免疫创新药物研发。

他的到来，对劲方医药来说无疑是如虎添翼——劲方医药搭建起了“靶点、立项-先导化合物发现与优化-药学研究与临床供药-IND试验及申报-临床开发”的新药研发全产业链。

在近期获得4亿元的B轮融资后，劲方医药也将在接下来的两年时间里推动研发管线的进展。“到明年，我们进展最快的就是到了临床Ⅱ期，还有其他3个在研药进入Ⅰ期。其中，针对KRAS的GF-105和大分子激动剂都将在明年申报IND。而针对自身免疫疾病的GF-107则即将在澳大利亚开展临床Ⅰ期。”郑彪说。