加强治疗药物监测，合理使用生物类似药

2020-07-14 10:04:53来源：亿欧

靶向抗肿瘤药治疗大大延长了恶性肿瘤患者的生存期，改善了生活质量。随着原研生物药专利保护到期，越来越多的生物类似药正进入市场。在惠及医患的同时，给临床合理用药带来了更多的新问题。

为保障患者最大程度的获益，中国药理学会和中日友好医院共同制定并发布了《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识(2020版)》，阐明了临床治疗中对生物类似药进行治疗药物监测(TDM)的必要性、个体化监测方案要点、技术方法和临床药师参与环节等，为临床和药学团队开展“以患者为中心”的多学科癌症治疗提供支持。

中日友好医院药学部张相林教授表示，治疗药物监测(TDM)是研究个体化药物治疗机制、技术、方法和临床标准，将研究结果转化应用于临床治疗以达到最大化合理用药的药学临床学科。《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识(2020版)》发布和实践，有助于整体提升肿瘤治疗过程中生物类似药临床使用的规范性，确保肿瘤治疗安全合理，保证患者最大程度获益。

“相似而不相同”临床声音：类似药经验尚待积累

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。伴随药品审评审批制度改革，《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》政策发布，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等生物类似药临床试验指导原则密集征求意见，无不体现出监管部门对生物类似药的关注逐步提升。

中华医学会全国血液病学会前主任委员、上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科前主任沈志祥教授认为，无论是原研生物药价格降低，还是生物类似药低价上市，都让过去因为经济因素无法使用药物的患者能够负担得起，有助于改善药物可及性和可支付性。

事实上，大分子生物类似药与常规定义的“仿制药”并不相同。由于小分子化学仿制药主要为化学合成，分子结构相对简单，从研发角度可以做到“100%完全仿制”；大分子药物空间结构复杂，加之生物类似药是通过生物合成技术在细胞中生产，产品在制剂研发、生产控制、质量管理等方面都存在较大难度。

“如果一个患者已经开始使用原研生物药，常规不建议给患者替换药物。”沈志祥教授坦言，血液肿瘤治疗使用原研利妥昔单抗（美罗华）已经超过20年，相对而言生物类似药病例数量和使用时间尚不足够，生物类似药临床使用的长期经验仍需积累。

生物类似药的药代动力学个体差异较大、药理过程复杂，虽然在审评审批角度，已发布的部分生物类似药临床试验指导原则允许主要研究终点将客观缓解率（ORR）等替代终点作为候选药物对比参照药物的评价指标，但在真实的肿瘤临床进程中，无进展生存（PFS）、总生存（OS）等长期疗效指标无疑是判断肿瘤治疗远期效果的“金标准”。

由于生物类似药的长期疗效缺乏真实世界证据，临床治疗药物替换、适应症外推等现实问题仍待解决。北京大学国际医院副院长、肿瘤内科主任梁军教授指出，生物类似药与原研生物药“相似而不相同”，生物类似药审评审批过程主要关注的是短期疗效指标，真实世界的临床肿瘤治疗主要强调患者的长期生存；短期疗效评价指标能否转化为长期生存获益，这是临床治疗必须思考的问题。

浙江省肿瘤医院乳腺内科主任王晓稼教授表示，药品审评监管角度将客观缓解率（ORR）作为评价标准能够部分反应临床疗效，但在药品上市之后，从临床治疗应用的视角，原研生物药使用时间更长、循证数据更丰富，积累的疗效和安全性数据更多，生物类似药ORR能否转化为PFS、能否转化为OS，有待进一步观察。

“以患者为中心”医药结合：药物监测多学科联动

不论是发达国家还是发展中国家，围绕未被满足的临床需求，临床用药的可获得性始终是政府和社会关注的焦点。我国生物类似药法规体系建立，以解决国内患者生物制品药物的可及性问题为主要目标，伴随医保支付制度改革和原研药品价格调整，抗肿瘤生物制品药物的可及性和可支付性得到极大改观。

当前，原研药价格已经持续降低，临床用药需求得到不断满足。以原研曲妥珠单抗（赫赛汀）为例，自进入2017年医保目录之后，赫赛汀的价格累计降幅达78%，相比曲妥珠单抗原研药，国产生物类似药在价格方面的优势并不十分明显。

由于生物制剂内在、外在的复杂性，生物类似药无法做到与原研药百分之百相同，基于无法完全相同的难题，生物类似药的验证之路更具挑战性；此外，鉴于药物药理复杂性、真实世界证据局限性，生物类似药产品临床应用仅根据相关药品说明书和临床指南规定方案，依然难以全面保障药物合理使用。

王晓稼教授分析认为，生物类似药可以模仿原研生物药来使用，但不能认为他们完全等同。“以赫赛汀为例，HER2阳性乳腺癌双靶治疗的‘曲妥珠单抗+帕妥珠单抗’作为药物组合已经证实其协同效果，处方时候，特别是治疗期间贸然将曲妥珠单抗替换为生物类似药，必须十分谨慎，因为生物类似药缺乏临床大样本的数据支撑，不宜贸然替换。”

梁军教授以贝伐珠单抗为例进一步指出，该药被广泛应用于转移性的结直肠癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤治疗，原研产品（安维汀）通过长期、大量的循证研究逐步成为多瘤种治疗指南全球推荐的标准方案。“生物类似药进行适应症外推，比如跨瘤种使用的药代动力学、药效动力学情况；免疫原性方面，不同瘤种在生物学转化方面存在怎样的差别；类似药用于不同瘤种体现的疗效是否一致，不同瘤种的治疗剂量变化是否可能引发安全性风险。这些情况都可能影响疗效和安全性，需要密切关注。”

不难看出，单克隆抗体具有PK/PD复杂性、非线性动力学、暴露差异大、非特异性途径消除、特异性靶标介导以及药物处置个体差异大等特征，强化抗肿瘤生物类似药在临床中的个体化用药策略极为重要，众多研究都倾向推荐对生物类似药开展治疗药物监测(TDM)。

张相林教授介绍：“《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识(2020版)》围绕抗肿瘤生物类似药治疗药物监测相关问题，如抗肿瘤生物类似药实施TDM是否必要、个体化制定抗肿瘤生物类似药监测方案、抗肿瘤生物类似药方案调整、抗肿瘤生物类似药血药浓度的检测方法、药师在抗肿瘤生物类似药临床治疗中的作用等进行了证据解读，其发布和推广将为临床医师和药师在临床真实世界开展抗肿瘤生物类似药TDM提供指引和参考。”