药企扎堆研发，专家却发出警示！PD-1真的是抗癌神药？

近日，“北医三院肿瘤内科医生反映肿瘤治疗黑幕”有关网络信息引发讨论。4月19日，国家卫健委回应称，关注到有关网络信息后，国家卫健委高度重视，立即组织对有关情况和反映的问题进行调查核实。相关问题一经查实，将依法依规严肃处理，绝不姑息。相关情况将及时向社会公布。

国家卫健委还表示，下一步将持续推进肿瘤诊疗管理工作，进一步健全管理制度规范体系，加大监督指导力度，确保相关要求落实到位，着力提升肿瘤诊疗规范化水平，维护人民群众健康权益。

对于肿瘤治疗，一位资深肿瘤专家对第一财经表示：“对于肿瘤，我们不得不面对一个现实：化疗药的有效率大概在10%~20%之间，靶向治疗的有效率也就在20%~30%之间，所以说大部分是治不好的。”

而就是这“10%~20%”“20%~30%”的低有效率，带起了免疫治疗市场的火热。来自终端的需求，使得中国众多药企踏入了这个领域，以期占领一壁江山，也因此中国成为了PD-1产品开发和使用最火热的国家之一。

PD-1是肿瘤治疗的万金油？

肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。其中，PD-1是一种重要的免疫抑制分子。

根据米内网信息，截至2021年4月18日，已有约72个PD-1相关品种在中国处于研发/获批阶段。再从临床使用数据来看，截至2020年9月，全球有4400个PD-1/ PD-L1单抗临床试验在研，与2017年9月相比，PD-1/ PD-L1单抗临床试验总数增加了3倍。同时，国内的PD-1/PD-L1市场队伍也在不断壮大，数据显示，仅2020年上半年国内就有484项新药临床试验初次公示，其中肿瘤领域新药临床试验登记共256项，PD-1/PD-L1共有73项。

“现在我国有48个厂家在做免疫治疗的药物，美国只有4个厂家生产。这背后的原因就是中国把PD-1当做了万金油，万能的抗肿瘤药物。但它只是肿瘤治疗的一个方法，要根据病人的个体化情况进行应用，而且还需要注意安全性，另外从疗效上看，免疫疗法的最大问题是它可能出现上百个并发症，不是每个人都可以用的。”哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军对第一财经表示。

马军还表示：“由于各个公司的宣传，这个药又变成了白菜价，非常便宜，所以说过度治疗是存在的，需要禁止。PD等对有些肿瘤是不能用的，中国只批准了五种适应症，在国外有十几种适应症，应该严格按照说明书，按照适应症进行治疗，不能无限制地进行超适应症的治疗，这是违章和违法的它不是万能药，这一点要必须要强调。”

想理解PD-1疗法的不良反应就需要先了解PD-1的作用机理。如上文所示，PD-1是一种免疫抑制分子，在肿瘤发生发展的过程中，有些肿瘤通过PD-1介导的负性免疫调节机理来对免疫系统产生抑制，从而使得免疫系统处在一个免疫抑制的状态，进而逃避免疫系统的监控。

人的免疫系统正如一个机体的警察系统，太强的免疫反应和太弱的免疫反应都不好。太强，机体很容易产生自身免疫性疾病，即自己的警察系统攻击自身；太弱的话，则起不到相应的免疫保护效果，所以免疫系统强调的是免疫反应的恰到好处。而肿瘤的机体处在一个相对免疫抑制的状态时，去除这种对免疫系统的抑制作用，将会有一个整体的抗肿瘤免疫增强的效果。

“但因为是整体提升免疫系统的反应，其中针对肿瘤组织的是我们想要的，而针对健康组织的强免疫反应，就会带来自身免疫系统攻击自身的不良反应。常见的如免疫介导肺炎、免疫介导结肠炎、免疫介导肝炎、免疫介导肾炎和肾功能不全等。”上海柯棣健康管理咨询有限公司创始人、中国科学院免疫学博士杨晨对第一财经表示。

其实，除了常见的免疫过激引起的不良反应之外，PD-1的疗法还会引起胚胎胎儿毒性反应。临床研究显示，生育期和分娩期使用PD-1有导致流产增加和婴儿早产死亡的风险。

“以上描述的是PD-1专属的一些不良反应，还有些常见的药物不良反应，比如疲劳、呕吐、腹痛、抗干细胞一致反应、低钠血症、肌肉骨骼关节疼痛、腹泻等，这些属于常见但并不太致命的不良反应。”杨晨表示。

被过度使用的PD-1

但这并没有阻止免疫药物在抗肿瘤诊疗中的应用。

根据中国药学会发布的“2020年上半年医院用药监测报告——化药与生物制品部分”，近年来品种数增幅最高的为抗肿瘤和免疫调节剂，5年品种增幅高达19.05%；5年内，使用金额增长幅度最大的为抗肿瘤和免疫调节剂，自2018年起一直居于首位。

报告还显示，抗肿瘤药使用金额一直保持稳步增长趋势。2019年样本医院抗肿瘤药使用金额相较于2014年增长了53.85%。6年复合增长率为17.10%（12%~15%：美国市场）。

值得注意的是，报告显示，对比2017版和2019版医保目录，整体品种数增幅12.77%，其中肿瘤免疫调节药品种增幅达64.44%。

面对如此多的不良反应和并发症，为何PD-1仍被过度使用？

杨晨介绍，PD-1和PD-L1是最近几年对于肿瘤免疫治疗的一次飞跃进展，但是并不是所有人都对PD-1和PD-L1有应答或者能取得显著的预后改善结果。一般认为针对PD-1或PD-L1检测阳性的癌症患者，使用PD-1或PD-L1单克隆抗体免疫治疗，对于患者是有意义的。但这两个治疗预后标志物又不能够完全精确指导个体用药的预后，也就是说，PD-1或PD-L1阴性的就一定没有治疗作用。

美国医学会杂志曾发表的关于预测免疫治疗疗效和生存获益相关的研究数据显示，在所有患者中，PD-1的基因表达阳性率分别为2.79%和1.37%，PD-1基因表达率最高的瘤种是非黑色素瘤皮肤癌（16.59%），其次是子宫内膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）、结直肠癌（7.37%）和膀胱癌（7.21%）。

“现在在使用PD-1等药物的时候，PD-1基因表达阳性是预测指标。但实际使用过程中，即使PD-1表达阳性的患者，也可能出现药物无效，PD-1基因表达阴性的患者，也可能有效。”杨晨表示。

面对此种情况，马军继续呼吁，不要过度治疗。“任何的药物超适应症的应用和过度的治疗都会给病人带来伤害，一方面是它没效果，另一方面是安全受到质疑。此外还需要考虑患者的经济情况以及患者的病情。”