记忆保卫战：阿尔茨海默病防治获进展

原本只是出门遛弯儿，却找不到回家的路；原本性格温和待人亲切，却突然脾气暴躁、性情多疑；随着病情推进，甚至不知道刚吃过饭、不会打电话求助……

当你老了，世界就不一样了？随着我国步入老龄化社会，被称为世界性治疗难题的“阿尔茨海默病（AD）”日益引起重视。

9月21日是世界阿尔茨海默病日。根据《2019年世界阿尔茨海默病报告》的数据，全世界约有5000万人患有阿尔茨海默病，预计到2050年这一数字将增加到1.52亿，而该病症全球每年的经济负担估计约为1万亿美元。

目前，我国阿尔茨海默病患者约占全球患者的20%，约有1000万阿尔茨海默病患者，数量居全球之首。根据我国2019年发布的《健康中国行动（2019—2030年）》，目前在65岁及以上人群中，老年性痴呆患病率为5.56%。

近些年来，我国在该疾病预防、诊断和治疗方面有哪些新进展？

现阶段预防意义更大

阿尔茨海默病即俗称的老年痴呆症的一种，是一种神经退行性脑部疾病，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，其早期病理特征是大脑中β-淀粉样蛋白的异常沉积。

针对其病理特征的药物研发进展缓慢。此前，礼来、辉瑞、诺华等跨国药企纷纷减少甚至放弃了阿尔茨海默病的新药研发，仅有渤健（Biogen）在今年初向美国食品药品监督管理局（FDA） 递交了在研药物 Aducanumab 的生物制剂许可上市申请(BLA)。

“在2017年以前，我们更多地关注阿尔茨海默病的治疗，主要是针对该疾病的病因研究，包括如何发病、病理过程怎样，以及使用哪些药物来干预其病理进程。”上海交通大学医学院附属精神卫生中心老年精神科主任医师王涛在接受第一财经记者采访时表示，“但不论是单克隆抗体还是分泌酶抑制剂等AD病理相关药物，截至目前其效果均不是很理想。”

因而，近年人们的关注度更多地集中到了阿尔茨海默病的“预防”层面。其中最为关键的是重视导致AD发病的风险因素。

今年7月31日，《柳叶刀》发表由28位世界权威专家牵头的最新报告显示，“改变生命周期中的12个风险因素，可以延迟或预防40%的痴呆症病例”，而这些因素包括高血压、肥胖和糖尿病，早期受教育程度较少，中年时期的头部受伤、过量饮酒，晚年暴露在空气污染中等。

“可以看到，上述风险因素与其他一些慢病有很大关联，所以阿尔茨海默病的预防，更多地是对引起健康水平下降的一些常见生活事件的预防，这对于大多数慢性病都有好处。”王涛补充说。

除此之外，阿尔茨海默病的发病与睡眠也直接相关。“睡眠时，脑颅腔中会发生的改变是：胶质细胞的体积缩小，会腾出空间，而此时脑脊液就会灌注在神经组织里，清除一部分代谢的垃圾物，而引起阿尔茨海默病的毒性物质β-淀粉样蛋白也包含在内。”北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安表示。

新疗法探索

虽然阿尔茨海默病更爱纠缠上了年纪的人，但其实在中年甚至青年时期（30～50岁），就可发现疾病冒头的端倪，或是轻度认知障碍（MCI）。

目前，阿尔茨海默病的早发现、早干预，成为业内专家的普遍共识。

“为什么此前国际上有许多药物研发失败的案例，大部分原因是治得太晚。”孙永安表示，该疾病患者被发现时通常已为晚期，大量神经元已被破坏，如果能早一些如提前15年发现，这个时候进行干预，说不定就终身不患病了。

目前，国际上参考较多的阿尔茨海默病研究用诊断标准是2018年由（美国）国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会提出的“ATN标准”，这也是近20年来，用生物标志物组合临床早期标准化诊断干预阿尔茨海默病的重要指导。

根据ATN标准，认知功能损害演变、脑结构影像学、脑脊液检查及Aβ-PET(β-淀粉样蛋白的PET成像)等，都是诊断这一疾病的“生物标志物”。这为临床研究人员提供了标准化生物标志物组合。

该标准可以识别出更早阶段（30～50岁）的AD病理相关的AD临床前期人群。

近年来，通过脑影像来诊断阿尔茨海默病成为可能。“一方面，与以往多年只能通过尸检发现大脑老年斑沉积来诊断的情况不同，近年来，患者大脑中的β-淀粉样蛋白老年斑的沉积在活体就可以经脑影像来发现。除了脑影像之外，还可以通过腰椎穿刺获取脑脊液，来发现大脑中有无老年斑成分的变化。这是两种较为精准的针对病理的诊断。”王涛告诉第一财经记者。

王涛也表示，尽管精准度较高，但两种诊断方法各有缺点。“比如脑影像要通过PET-CT进行检查，但其中起到追踪和标记功能的示踪剂目前在国内临床应用中获取并不方便；而脑脊液检查是有创的，一般老人或家属都不太愿意接受。”

而记者也了解到，目前在一些社区医院，或者其他两级医院的认知门诊中，除了常规的排除性实验室辅助检查外，医生还可以通过脑部“核磁共振成像”来进行诊断。

“这一诊断需要从两方面来评估，一个是内侧颞叶萎缩评估，一个则是反映脑白质病变的 Fazekas影像分级评分，这两个评估在临床中长期被忽视。”王涛说，“脑部磁共振成像片获取方便，我们可以通过视觉评估而非复杂的计算机计算来诊断，诊断结果与散发性阿尔茨海默病的危险基因APOEε4携带的吻合度可以达到50%以上。”

另外在AD的诊断标志物方面，2020年新发现外周血高度磷酸化Tau181和Tau217具有较高的诊断价值。而王涛所带领的团队也在2018年发现了一组外周血AD所致轻度认知障碍的诊断标志物。“该遗传相关诊断标志物的敏感度、特异度均可以达到80%以上，目前也已形成了专利。希望能够为AD的早期便捷诊断提供一些帮助。”王涛表示。

新药研发进展

自1993年第一个治疗性的胆碱酯酶抑制剂药物上市以来，目前可用于治疗阿尔茨海默病的药物仍然不多。

100余年来，全球批准用于AD临床治疗的药物只有2类4种，用于改善患者的临床症状；全球各大制药公司在过去的20余年里，相继投入近千亿美元研发新的治疗药物，但绝大多数进入临床III期研究的药物均告失败。

除药物研究进展不明朗之外，已有药物的疗效也受到质疑。不过，孙永安说：“AD药物的有效性不是一两周、一两个月（能显现的），而是要长期坚持。药物的作用不是倒车，而是轻踩刹车，它是让病情发展缓慢，延缓加重的速度，所以用药仍需坚持。”

那么，继国产1类新药甘露特钠胶囊（GV-971）之后，全球在AD治疗药物研发上有何进展？

近日，美国FDA宣布，已接受阿尔茨海默病在研药物Aducanumab的生物制剂许可申请(BLA)，并授予其优先审查资格，预计将于2021年3月7日做出审批决定。这有可能为AD患者的治疗提供新的选择。

记者了解到，现阶段，GV-971的III期临床试验主要牵头研究者、上海市精卫中心老年科主任肖世富和王涛等专家，正在进行国产1类新药琥珀八氢氨吖啶片的III期临床研究，该药为对症的可逆性双重胆碱酯酶抑制剂，如获成功，将有可能为阿尔茨海默病患者提供更多的治疗选择。