上海研究团队《自然》发文：发现新冠重症关键预警因子

新冠病人的表现可以从无症状携带、轻症到需要呼吸机甚至体外膜肺氧合（ECMO）维持生命的危重症患者，这其中的关键决定性因素仍然有待破解。同时，新冠病毒是否在传播过程中发生明显的基因突变，导致病毒毒力和传染性的改变，也急需进一步研究。

淋巴细胞降低、炎症因子升高预警重症

5月20日，《自然》杂志在线发表了一篇来自上海市公共卫生临床中心与转化医学国家重大科技基础设施（上海）以及瑞金医院等单位合作研究的题为《与新冠临床结果相关的病毒和宿主因素》的论文，揭示了新型冠状病毒性肺炎的分子流行病学和临床表现特征，尤其是发现了向重症转化的关键预警因子。

这项研究得到了转化医学国家重大科技基础设施学术委员会主任、上海交通大学医学院附属瑞金医院终身教授陈竺院士的指导。上海公共卫生临床中心卢洪洲教授、转化医学国家重大科技基础设施主任陈赛娟院士和重大疾病基因组学研究平台负责人王升跃研究员为论文的共同通讯作者。

研究分析了1月20日至2月25日期间来自上海的326例新冠确诊病例样本的病毒基因组变异、临床表现特点和免疫反应改变等数据，发现淋巴细胞减少症，尤其是CD4+和CD8+T细胞数量减少，可以预测疾病进展。在患有严重或危重疾病的患者中，观察到治疗期间高水平的炎症因子指标人白介素6（IL-6）以及人白介素8（IL-8），这与淋巴细胞计数降低相关。

研究团队得出的另一个重要结论是：疾病严重程度的决定因素似乎主要来自于宿主因素，比如年龄、淋巴细胞减少症以及相关的细胞因子风暴，而与病毒的遗传变异没有显著的关联。

这一重要的研究结果也对进一步认清新型冠状病毒的分子流行病特征、疾病发生发展特性，为重症病人早期诊断和治疗，以及为药物和疫苗研发提供了重要的参考依据。

病毒变异对临床症状无显著影响

研究团队还向中国国家组学数据百科全书（NCBI）、全球流感序列数据库(GISAID)和美国国家生物信息中心（NCBI）的国际序列数据库（SRA）递交了112个病例的新冠病毒基因组高质量序列数据。

这些基因序列显示出稳定的进化过程，研究暗示了武汉疫情暴发初期具有不同暴露史的两个主要分支，但两种分支的病毒毒力相似，患者的临床表现结果也无显著差异。

研究团队使用了94个新冠病例的病毒基因序列和GISAID数据库的221个病毒基因序列，基于病毒基因进化树的分析发现，新冠病毒主要有两个分支（Clade I 和Clade II）。已确认有华南海鲜市场接触史的6例患者均集中在其中一个分枝中（Clade I），而Clade II患者无该接触史，这提示了新冠疫情的发生并不局限于华南海鲜市场。

“我们认为病毒的起源时间可能更早，应该是在去年的11月以前。”论文的共同通讯作者、上海公共卫生临床中心卢洪洲教授对第一财经记者表示。这一推测与今年早些时候美国斯克里普斯研究所克里斯蒂安·安德森(Kristian Andersen)博士在《自然医学》期刊发表论文的结论相符。

研究人员同时发现，新冠病毒的两个分支的传播性、致病性和患者的临床表现等方面无显著差异，未发现与新冠重症患者有显著相关的病毒变异序列。这一结论与今年3月3日发表在中国科学院主办的《国家科学评论》（NSR）的一篇论文的结论有所不同。

NSR的研究通过对新冠病毒全基因组分子进化分析，揭示了新冠病毒已经演化出L和S两个亚型，两个亚型在地域分布以及人群中的比例相距甚远，研究人员推测这两种亚型的传播性和致病性存在较大区别。

“虽然在我们的研究中，没有发现两种病毒分支有显著的临床结果的差异，但是我们的数据为病毒和宿主因素在疾病机理中发挥的各自作用提供了进一步的证据，并强调早期干预性治疗的重要性。”研究作者写道。

此外，通过对疫情暴发的不同时间阶段和不同区域患者的病毒基因序列变异特征的比较分析，研究团队从上海病例分离的病毒基因组中识别了169个碱基改变，其重复出现的突变与已公布的病毒序列一致，呈现较为稳定的进化过程，这提示该病毒可能在疫情早期就已适应在人类宿主中传播。