沉寂二十余年 中国研发阿尔茨海默药物新靶标浮出水面

自去年美国FDA重启对Biogen公司阿尔茨海默药物的审批工作以来，又重新燃起国际制药巨头在该领域的希望。包括诺和诺德和礼来在内的国际制药公司相继宣布阿尔茨海默药物的研发和临床进展，并有望迎来重大突破。

但过去几十年来，大量的阿尔茨海默药物研发宣告失败，而大多数制药巨头将靶标指向淀粉样蛋白（Aβ）。尽管西方仍然相信Aβ淀粉样蛋白对产生阿尔茨海默症起到关键作用，但是他们也越来越怀疑除了该靶标之外，还有其他因素在起作用。

究竟哪些因素在起作用，科学家还没有达成一致，但是已经有中国科研人员发现了导致阿尔茨海默症的全新靶标，日前美国临床试验已经初步证明这是一个有效的靶标。如果中国团队提出的这一靶标得到验证，那么将会为全球阿尔茨海默药物的研发打开一个全新的窗口。

新的靶标是由上海复旦大学附属中山医院医学神经生物学国家重点实验室和脑科学研究院教授钟春玖团队提出的，研究团队发现，一种叫作硫胺素焦磷酸激酶（TPK）的物质表达减少, 是阿尔茨海默病特异性的表现。中国临床二期数据有望在今年5月揭盲。

钟春玖近日接受第一财经记者专访时详述了该靶标的发现以及阿尔茨海默药物研发的难点和挑战。尽管针对该靶标的药物疗效仍在验证过程中，但是他对此非常有信心。这也有望成为中国真正意义上应对人类重大疾病的的首个原始创新发现。

中国研究团队发现药物新靶标

作为中山医院神经科的临床医生，钟春玖早在2000年左右，就发现阿尔茨海默症患者葡萄糖代谢的异常，并开始着手致病机制的研究和寻找药物治疗。经过研究发现，这种异常是人体内TPK这种酶物质表达减少所导致的。

“发现这个新靶标后，我们就用基因编辑技术制备相应的小鼠模型，这个小鼠模型表达所有人类AD所有的重要病理生理异常，因而也证明这可能是导致阿尔茨海默症的一个主要的致病因素。”钟春玖告诉第一财经记者，“我们利用这个靶标来开发治疗的药物，因此这是一个从药物靶标的发现再到动物模型，最后到人体试验的全链条的验证过程。”

不过，钟春玖提出的新靶标要在全球获得认可，仍然需要提供坚实的数据。“过去二十几年来，全球几乎所有的阿尔茨海默药物都是以淀粉样蛋白（Aβ）为靶向的，我们提出来的假说颠覆了人们传统的认知。”钟春玖教授对第一财经记者表示。

但全球研究人员的观念已经悄然改变。去年10月，美国康奈尔大学医学院教授盖里·吉普森（Gary E. Gibson）领导的团队在《阿尔茨海默病杂志》网站上在线发表了题为《硫胺素衍生物与阿尔茨海默病认知减退：一项临床2a期随机双盲对照实验的结果》的文章，发现硫胺素衍生物对治疗脑PET检查β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积阳性的轻度阿尔茨海默病和遗忘性轻度认知障碍患者具有显著疗效，验证了钟春玖教授的假说。

钟春玖向第一财经记者透露，中国针对新靶标药物的研究二期临床数据即将于5月揭盲，在临床二期研究揭盲之后，将会立即在中国和美国两地申请临床三期试验，并同时申请药物的有条件上市批准，从而缓解研发资金方面的压力。

过去十几年来，这一靶标的药物研发投入已经超过2亿元资金。针对临床三期的花费，钟春玖向第一财经记者表示，预计还需要1.5亿美元左右。“我们希望三期临床是全球多中心的，30%患者在美国，30%患者在欧洲，40%患者在中国。”他说道，“申请药物的有条件上市也能帮助我们缓解一部分资金的压力。”

全球药物研发竞争激烈

上周，礼来公司公布其实验性阿尔茨海默氏症药物多纳单抗（Donanemab）的初步试验数据，礼来首席科学官丹尼尔·斯科夫斯基（Daniel Skovronsky）表示，淀粉样蛋白的存在是阿尔茨海默氏病的重要促进剂。不过他同时承认：“有其他因素在起作用，未来可能还需要采取其他策略来与阿尔茨海默氏症进行全面对抗。”

去年年底，诺和诺德也宣布计划于2021年上半年启动一项包括3700名早期阿尔茨海默病患者的关键性的临床三期研究项目，主要评估口服司美格鲁肽（semaglutide）相比安慰剂对于早期患者的疗效与安全性。诺和诺德的临床研究靶向GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类似物。

丹麦南方银行（Sydbank）分析师Soeren Loentoft对此评论称：“对于阿尔茨海默病药物的研发已经经历了数十年，但大多数尝试都没有成功。因此，这将是一项高风险的研究，现在还不能确定哪种药物一定会起作用。”

一位中科院上海生命研究院神经科学研究员对第一财经记者表示：“阿尔茨海默氏症是一种非常复杂的神经疾病，它的致病机制到现在都还没有研究清楚，任何新的靶点都是有可能成功的，关键是要用数据来说话。”

阿尔茨海默症是一种日益增长的公众卫生疾病，对患者及其家人造成严重的负面结果，并可产生越来越显著的全球社会经济影响。诺和诺德援引数据显示，在全球范围内，估计有7000万至1亿人患有早期阿尔茨海默症（轻度认知障碍和轻度痴呆）。

阿尔茨海默药物是一个在全球拥有巨大规模的市场。钟春玖援引数据称，2018年全球在阿尔茨海默症的花费约1万亿美元，占全球GDP的约1%；2019年年底，美国约580万阿尔茨海默症患者，一年的健保费用就超过2800亿美元；预计到2050年，美国在该疾病上的花费将达到1万亿美元，相当于美国军费的水平。

钟春玖表示，中国对阿尔茨海默症的预防和治疗尚未形成国家战略。“这主要是我们在研究方面缺乏自信心，长期以来都是跟着西方国家走，在疾病的靶标研发方面也没有自主原创性的突破。”钟春玖对第一财经记者表示，“要真正形成创新驱动发展，就要摈弃唯论文论的科研评判标准。”

第一财经记者了解到，上海日馨生物科技有限公司正在负责该药物的产业化。钟春玖向第一财经记者透露，目前正在洽谈关于这种药物生产线的建设。“一旦药物完成验证获得批准，将会有巨大的需求。”他说道，“我们已经洽谈了一些原料药和制剂的合作方，同时也在投资自己的工厂，希望未来能自己生产一部分，并让合作伙伴代工一部分。”