前线药师日记：突如其来的疫情面前，循证医学有点手足无措

新冠肺炎的临床治疗中，正在打破常规地进行药物临床试验，以尽快找到特效药。

这也让一线的药师承担着巨大的压力，因为他们的职责之一，就是审核处方和医嘱，尤其要注意是否有超适应症和超剂量用药等情况。

杨勇，四川人民医院药学部呼吸和感染专业临床药师，援鄂医学救援队成员，目前正奋战在武汉一线的方舱医院。这段时间以来，他每两天写一篇日记，以此来记录、分析、思考新冠肺炎的用药情况。

日记里记录下的，不仅有循证医学在突如其来的新冠肺炎面前的手足无措，也有药师运筹帷幄、调兵遣将，通过临床一步步观察、积累和验证，去准确调动每种药物的使用，有效治疗患者的过程。

蜂拥而至的药物

忽如其来的新冠肺炎，让人忧心的不仅是病毒的传播速度，更在于目前还没有特效药。也因此，在抗击疫情的战斗中，“寻药”成了一个很重要的环节。

经过药筛之后，国家卫健委连续公布了六个版本的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》。从第三版的α-干扰素雾化吸入、洛匹那韦/利托那韦及酌情短期内使用糖皮质激素，后续几个版本又增加了几款药物，比如可静脉给予血必净、肠道微生态调节剂、利巴韦林、磷酸氯喹及阿比多尔等药物。还包括中药制剂从汤药到中成药的递增，藿香正气胶囊、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊（颗粒）、疏风解毒胶囊（颗粒）、防风通圣丸也都陆续在治疗方案中被推荐使用。

这些药物，在实践中也得到了一些专家的支持：

国家专家组成员王广发推荐洛匹那韦/利托那韦，称其“对自己有效”；武汉协和医院急诊科的主任张劲农称，阿比多尔能有效；李兰娟院士团队称，阿比多尔能有效抑制冠状病毒，因为体外细胞实验有效。

这还只是国家推荐药物，实际临床使用的不止这些。第一财经此前曾报道，目前新冠肺炎药物的临床研究，只有5个药拿了批件，却有73个在试验。如此大规模的药物临床试验，甚至出现了“试验太多，数据不够用”的情况。

一些药物，哪怕有一点药理机制的相关，都会被拿到临床试用。一些药物，也在超临床适应症使用，希望起到治疗的效果。

这种打破常规的药品使用案例，经常发生在突发公共卫生事件中。某些具有治疗希望的药物也许并未获得审评需要的全部数据，也不能在短时间内完成对其安全性、有效性的完整评价。这些药物可能是研发中的新药，也可能是获批适应证未涵盖新疾病的已上市药品。

对于药师来说，必须对于类似突发公共卫生事件中的药物使用应进行科学充分的风险获益评估，既要给患者带来治疗希望，又要保护患者权益，维护社会公共利益。

这种风险评估，对于临床医生和药师又是怎么样的一个考验？毕竟，事关生命安危，容不得差池。

减少药物损害

杨勇所在的方舱医院，含中药汤剂在内，常用药品60多种。原本每种药物都有自己的适应症，但面对全新的新冠病毒，这些药品使用后是有效？无效？还是会对患者产生损害？这些都是杨勇每天要思考和需要观察的事情。

“我们不知道哪种药物能够真正发挥作用，但药品对人体的损害必须要掌握，因为我们面对的不是一类患者，而是多个年龄段、特质不同的人群，有基础疾病的患者，有孕妇，也有儿童，他们对于药物的耐受度不一样，不能使用一个标准来执行。”

因此，杨勇每天的工作不仅是药品的核对、分发，他还需要辨别每种药物对不同的患者可能带来的不良反应。

“比如磷酸氯喹，患者用了3天，就出现了晕眩、胃肠道反应，我们继续让患者服药还是停用？”杨勇说，从抗病毒治疗所需的疗程来讲，磷酸氯喹需要服药5~10天，3天就意味着还没有完成疗程。

“如果停药，对病毒的治疗是否有影响？”杨勇需要尽快回答这个问题。因为如果不停药，患者的不良反应可能会带来更严重的后果。

于是，杨勇等一线药师，针对“使用氯喹联合阿比朵尔治疗三天后，第一次核酸检测转阴轻症患者出现严重眩晕和胃肠道不良反应”案例，和后援专家一起讨论，到底应该停药、减量，还是对症处理用满疗程，实现患者两次核酸检测阴性的出院标准。最终，他们形成了初步意见并反馈临床被采纳：继续使用抗病毒药物，对症处理不良反应，直到第五天，若患者还不能耐受和坚持，可以降低氯喹剂量。最后患者对症处理后症状缓解，5天后核酸检测阴性，患者停止服用氯喹和阿比多尔，改用中药汤剂直至出院。

2月28日，国家卫健委网站公布了《关于调整试用磷酸氯喹治疗新冠肺炎用法用量的通知》，强调磷酸氯喹用于新冠肺炎治疗适用于18～65岁的患者，并根据患者体重差异化调整磷酸氯喹的用法用量。同时也明确了使用磷酸氯喹的禁忌症和相对禁忌症。

这只是杨勇的一次实践。

对杨勇来说，他时时都需要回答的是：到底实践重要还是循证重要？无实践，哪来循证？可是无循证，难道乱实践？

“与第五版诊疗方案相比，第六版增加了推荐中成药注射液的用法用量，且提出全用含强电解质的0.9%氯化钠注射液作溶媒。但是参麦注射液、参附注射液的说明书规定，只能使用葡萄糖注射液作溶媒。用0.9%氯化钠注射液作溶媒属超说明书用药。”杨勇介绍说。

而且，杨勇说，0.9%氯化钠注射液中含强电解质，容易引起中成药注射液盐析等不稳定因素，诱发或导致药物不良反应，必须注意。因此，杨勇必须及时将这一提示信息通知全部一线药师。

药，意味着治愈的希望，寻药就带给人们美好的期待。但实践，并不总那么让人轻松。

在临床上，杨勇发现，不仅一些药物可能会对患者产生伤害，还有很多药物存在抗病毒配伍问题。

比如国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》推荐抗新型冠状病毒可试用α-干扰素、利巴韦林、磷酸氯喹、洛匹那韦利托那韦、阿比多尔 5 种药物，这些病毒药的抗病毒机制不同，理论上联合使用可以提高疗效，但是它们之间有相同或类似的不良反应，如洛匹那韦/利托那韦、磷酸氯喹、利巴韦林、阿比多尔、法匹拉韦均有肝毒性，联用时需要密切监测肝功能。洛匹那韦/利托那韦、磷酸氯喹、阿比多尔、法匹拉韦口服给药，均可引起胃肠道反应，联用时腹泻发生率更高。

第六版诊疗方案也提出，不建议同时应用3种及以上抗病毒药物，出现不可耐受的毒副作用时应停止使用相关药物。

“临床上发现有很大比例确诊患者出现蛋白尿等肾脏功能受损情况，是病毒直接作用导致的，还是病毒导致病理生理变化累及肾脏，还是药物附加损害或者综合因素所致，目前并不十分清楚。”杨勇说。

事实上，在抗病毒治疗时，极少部分的危重患者甚至把基本上能用的抗病毒药物都用上了，那么，对于不同的组合治疗之间疗效的差异性（洛匹那韦/利托那韦，阿比多尔，利巴韦林，奥司他韦），药物附加损害该怎么评估？

结合第六版诊疗方案和《新型冠状病毒感染的肺炎重症、危重症（试行）》第二版，杨勇和一线药师们，完成了不同联合用药方案可能出现的潜在药物不良反应分析，并形成药物相互作用表。

必须关注中药、西药的相互作用

新冠肺炎患者的治疗中，打出了中西医结合的“组合拳”。

不过，杨勇也提醒，需要注意中药汤剂、中成药、中药注射剂与西药相互之间可能出现的相互作用。

“我们针对前期提出的中药汤剂，中成药相互作用问题，与北京、成都、资阳等地以及全国中药学专家一道，完成方舱医院的常用汤剂、中成药、中药注射剂与西药相互之间可能出现的相互作用提示，供一线药师参考使用。”杨勇表示。

在杨勇的日记里，详细记录了临床使用的中药存在的问题。

①中药汤剂：寒湿郁肺方、疫毒闭肺方、内闭外脱方还有脾肺气虚方不建议和中成药藿香正气联用，若必须联用，需注意调整剂量。

②不建议生血宝合剂和国家指南目录里面所有汤里和成药联用，恐致邪不易解。

③云南白药有草乌，不建议与含半夏的藿香正气和肺脾气虚方使用，存在十八反。

④不建议寒湿郁肺方与解热镇痛类西药，如对乙酰氨基酚、阿司匹林联用时，可致发汗太过，甚至虚脱，注意监护。

⑤强力枇杷露（每ml含0.15mg左右吗啡），与西药联用时注意，避免与利奈唑胺等单胺氧化酶抑制剂、西米替丁、抗胆碱药、利尿药、香豆素类药物联用，联用注意监测。

⑥血必净注射液含活血化瘀类中药组成，不建议与抗凝药联用，若联用注意监测。另该药有过敏性休克风险，输注前30min注意监测。

⑦高血压患者在服用寒湿郁肺方、疫毒闭肺汤、金花清感颗粒、连花清瘟时注意监测，四药均含有麻黄，有升高血压作用。

根据流行病学调查，新冠肺炎患者的年龄中位数59岁，且随着年龄的增长死亡率也上升，因此目前临床治疗的重点是老年患者。一线药师们发现，目前用的最多的中成药莲花清瘟胶囊，患者不宜在服药期间同时服用滋补性中药，如生血宝合剂。此外，莲花清瘟胶囊含有麻黄，高血压、心脏病患者慎用。

“特别是危重症患者老年人居多，也是特殊的人群，他们本身都在服用高血压药物，新冠肺炎的用药必须考虑到这一点。”杨勇解释称，不仅中药中的成分可能对患者的基础疾病产生影响，西药中也存在这样的情况。

“我们发现他辛伐他汀与托珠单抗治疗同时使用的时候，会降低辛伐他汀的药效。”辛伐他汀是降血脂药物，风湿性疾病药物“托珠单抗”目前用于阻断新冠肺炎炎症风暴。

特殊人群中不止老年人，还有儿童与孕产妇，他们的用药安全同样存挑战，“儿童用药是减量，并以安全为主，孕妇也如此。”杨勇解释。

比如，对孕妇的用药，需要考虑三方面：一是新冠病毒对对胎儿的影响，二是新冠病毒对母体胎盘的影响，可能会使胎盘缺血。三是药物对胎儿的影响。孕妇感染后会出现发热、咳嗽，胸闷，高体温会导致胎儿的发育，如果用退烧药会给胎儿带来发育不良的影响。但很多药物没有这方面的安全指示，所以用起来比较费劲。

“我们找到了对乙酰氨基酚，以减少胎儿的影响。”杨勇说，对于轻症的患者建议使用中药，但对于进入到危重症的孕妇，选择就不是太多了，只能保住生命。

“鉴于新冠肺炎本身有自愈性，对轻症患者，建议使用安全性更高的治疗方案，比如中药汤剂，中成药为主，辅以单用相对较安全抗病毒药物；对病毒载量大的危重患者，才考虑抗病毒药物联合使用。”杨勇表示。

杨勇说，用药太多，就难以判断患者到底是用药治好的，还是自愈的。如果是药治疗的，什么药发挥了作用。

另外，考虑到药物的附加损害或者药源性疾病不一定很快表现出来，有些不良反应甚至几个月、几年后才出现，因此，杨勇说，新冠肺炎的防控应趋于理性、科学，不应再盲目、大包围战略，而应该采用精细化、个体化治疗方案。

事实上，中医药也讲究辨证论治，不可千人一方。国家中医药管理局医疗救治专家组组长、中国科学院院士仝小林认为，此次疫毒多为“寒湿疫”。他在接受采访时表示，对于武汉输出的病人，治疗方法可与武汉当地病人基本相同。对无武汉病人接触史的患者，可以根据当地情况，因时、因地、因人制宜，制定适宜的治法和方药。

预后应继续服用溴己新

除了监控各种药物在发挥疗效时的情况，杨勇在细节中也发现了新大陆：

针对化痰祛痰药物溴己新/氨溴索的抗病毒作用机制以及临床应用，杨勇的初步结论是——可以比较安全地用于新冠肺炎患者的治疗中。

“从新冠病毒的病原学特点，溴己新的潜在抗病毒机制、药理作用、药代动力学等方面，可以发现溴己新具有多重的潜在抗病毒机制、肺部通气排痰和祛除病毒残留等重要作用。”杨勇表示。

考虑到目前存在出院患者又复阳的情况，给以后疫情控制和收尾工作带来困扰，杨勇说，前线药师和药学科研工作者已经向国家新冠肺炎救治专家组紧急建议，将溴己新常规用于治疗新冠肺炎至出院后 2 周。

主持首例新冠肺炎逝者遗体解剖的法医刘良称：从目前的病理结果来看，一些死者的肺部切面上，能看到有黏液性的分泌物，这是临床治疗需要警惕的地方。

“根据一线护士反馈，新冠肺炎患者在治疗时不间断地进行密闭性吸痰管吸痰。死亡患者拔管未见痰栓、痰堵，患者气道干燥。所以要改善人的缺氧状态，保持气道通畅，必须对黏液进行稀释或者溶解。溴己新通过增加溶酶体活性来降低痰液粘度，降低新冠病毒感染者肺部产生致命性黏液的可能性。”

杨勇说，在临床治疗上，如果黏液成分没有化解，单纯用正压给氧，可能会把黏液推得更深更广，加重患者的缺氧。而盐酸溴己新在临床使用多年，安全性好。

“新型冠状病毒主要依赖TMPRSS2蛋白酶进入细胞，盐酸溴己新是具有 TMPRSS2 抑制作用的化合物之一。所以我们做了建议。”

回顾这段时间的方舱医院经历，杨勇对第一财经记者表示，感受最深的是，此次新冠肺炎临床治疗和指南制定中，药学专业技术人员的主动作为还是不够，导致指南中出现利巴韦林使用剂量、中药注射剂常规用盐水配制以及不良反应监测等方面不够完美的局面。

“有临床药师参与的医疗队，会更加注重患者、疾病和药物之间的融洽，讨论更多的是精简药品，优化药物治疗方案；同时，新冠肺炎防控到后期关键就是危重患者和特殊人群的治疗和康复，这部分患者最终的治疗结局事关防控工作大局，其治疗又更加复杂，药物治疗方案更加倾向个体化，药师在此过程中，将守土有责，以专业赢得尊重。”杨勇说。