流感致死数据或存低估，防控需疫苗药物两手抓

近日国家卫健委专家表示，11月中下旬开始我国流感活动将逐步增强，之后我国将由北向南陆续进入流感流行季。

去年，《流感下的北京中年》在全国对流感进行了一波强有力的科普，流感不是普通的感冒，它所导致的死亡，远比看到的要严重。所以，对于流感的防控，全球都给予了高度的关注，中国亦如此。

10月31日，国家卫健委召开我国流感防控工作情况发布会，发布了2019~2020年流行季流感防控工作方案。实施“强化监测预警、免疫重点人群、规范疫情处置、落实医疗救治、广泛宣传动员”的举措，并提出了15项重点措施，全面防控流感的到来。

而从当前中国疫苗接种现状和药物情况来看，大流感的挑战依然存在。

“冷宫”疫苗“受宠”

“我们也关注到部分媒体及网民反映近期部分地方的预防接种点出现流感疫苗供应紧张的情况。经了解核实，疫苗供应紧张并非由疫苗总体供应不足引起，而是今年流感疫苗较往年提前1个月上市，部分群众认为越早打越好，扎堆到预防接种点要求提前接种，但疫苗是分批次供应上市的，且按照流感流行规律由北向南有序供应，导致部分预防接种点出现了供应紧张的情况，通过加大宣传、做好预约登记等措施，相关情况正在逐步缓解。”国家卫健委疾控局副局长贺青华称。

事实上，据贺青华介绍，今年流感疫苗总体供应量充足。据统计，全国流感疫苗计划供应约2800万剂次，比2018~2019年流行季实际使用量翻了一番。首批通过批签发疫苗较去年提前近1个月，目前，批签发量已超过2000万剂次，已供应各地1700多万剂次，是去年同期供应量的3倍。各地流感接种工作正有序进行，累计接种量超过800万剂次，是去年同期的2倍。

事实上，流感疫苗自诞生至今，从来没有受到过如此青睐。

“以往流感疫苗每年都有大批剩余，企业只好召回销毁，随着时间的推移，企业就慢慢减少产量，召回销毁剩余的产量，成本也很高。”一位流感疫苗生产企业人士表示。

流感疫苗作为二类疫苗，属于非免疫规划疫苗，一直都是由居民自愿、自费接种，国家没有对接种单位有接种率的要求，老百姓对于接种的欲望并不是很高。

“更多是因为觉得接种了流感疫苗也会感冒，但是不了解流感疫苗所要预防的病毒并不是普通的流感，而是对健康更具有威胁的流感病毒。所以，在这样的背景下，公众接种率并不高，一直在2%之下，去年最低，接种率只有1%。”上述人士表示。

我国流感疫苗供应主要依靠企业自主生产、市场动态平衡的方式调节。也正是因为这样动态平衡式的调节方式，流感疫苗的生产和批签发逐年下降。

中国食品药品检定研究院的批签发数据显示： 2010年的流感疫苗批签发量为5881.5万支，生产企业13家。2011年，批签发量为5149.1万支，生产企业14家，2012年批签发量为4520.9万支，生产企业11家。产量和企业一直都在缩减中，2018年，批签发量减到了1612.4万支，生产企业减为7家。2019年，截至目前的批签发量约为2000万支，生产企业5家。

与美国逐年上升的流感疫苗供应量相比，流感疫苗在中国遭遇了滑铁卢。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）数据，2019~2020季，流感疫苗制造商预测它们将为美国市场提供多达1.62亿至1.69亿剂流感疫苗，截至9月13日，美国已经分发下去7690万剂。

13.95亿人口的2800万剂，与美国3.27亿人口的1.69亿剂相比，流感疫苗在中国的受重视程度可见一斑。即便是2800万剂全部接种，人群接种率也不过2%，与美国51%的接种率差距甚大。

但是一个关于流感的事实必须要清楚，流感会导致轻度至重度疾病，有时甚至会导致死亡。流感不同于感冒。流感疫苗接种后，不仅能保护自己，还能阻断传播，能保护自己周围的人，包括更容易感染严重流感的人，例如婴儿、幼儿、老年人以及患有某些慢性病的人。

美国CDC的数据显示，疫苗接种大约两周后流感疫苗会在人体内产生抗体。在流感疫苗病毒与流行的流感病毒相似的季节中，已证明流感疫苗可将需要就医的风险降低40%~60%。

一位流行病专家认为，利用疫苗阻断传染病的流行，必须要达到一定的疫苗接种率，很多传染病的疫苗接种都有接种率的要求，比如有的需要接种率达到80%以上，有的甚至要达到90%以上。但在流感疫苗接种上，中国目前还没有接种率的要求。

而原国家流感中心主任、中山大学教授舒跃龙则认为，“由于流感病毒变异太快，所以没有办法通过提高疫苗接种率得到群体预防的目的，因此流感疫苗接种的目的是降低疾病负担，不是控制疾病流行。流感疫苗是降低疾病负担最有效的方法。”

中国疾控中心一位流行病专家表示，尽管流感疫苗的保护效果不如麻疹、脊髓灰质炎、乙型肝炎等大多数病毒性疾病疫苗，但接种流感疫苗仍是预防流感及其并发症的最佳手段。近十几年来，我国流感疫苗产能建设已取得巨大进展，但流感疫苗年平均接种率（仅2%~3%)仍远低于发达国家和部分发展中国家。接种率低的原因包括公众对流感和流感疫苗认识不足、医务人员极少推荐、接种服务可及性欠佳和缺乏促进接种的公共财政政策等。

不能忽视的流感之死

1918年大流感带走了全球5000万到1亿人的生命，100年后的今天，流感所带来的死亡数字依然很大。

据世界卫生组织（WHO）报告，流感每年可导致5%~10%的成人和20%~30%的儿童发病，全球约有10亿人次感染流感，其中重症病例约300万~500万，死亡病例约29万~65万。而美国CDC最新的评估数据显示，流感每年可导致全球29.1万~64.6万例死亡。

而在中国，这个流感相关死亡数据的统计报告存在不足。

“中国对于流感相关死亡的统计工作做得不够，虽然现在流感的统计数据逐渐在完善，比以前好了很多，已经有了死亡率方面的数据，不过中国需要更强的检测和更准确的数据，让公众对流感有一个正确的认知。”中国工程院院士钟南山认为。

日前，复旦大学余宏杰教授课题组在《柳叶刀-公共卫生》（The Lancet Public Health）发表了《中国流感相关呼吸死亡负担的研究》，他们研究发现，中国流感相关呼吸死亡负担严重，特别是老年人群。其数据显示，约80%的流感相关超额呼吸死亡发生在60岁及以上的老年人群中。自2010~2011至2014~2015年，全国平均每年有88100例流感相关的超额呼吸死亡，占所有呼吸死亡的8.2%。约80%的流感相关超额呼吸死亡发生在60岁及以上的老年人群中，该年龄组的超额呼吸死亡率远高于60岁以下人群。

上述课题组认为，流感的临床特征不特异，实验室检测是确诊流感的唯一手段，但目前仅采集少数上呼吸道感染症状的病人标本进行实验室确诊。因此，基于实验室确诊的流感死亡病例仅是其死亡负担的冰山一角。

据美国CDC估计，自2010年以来，美国流感每年导致930万~4900万例疾病，14万~96万例住院治疗和1.2万~7.9万例死亡。

“中国人口是美国的4倍，其因流感的相关死亡一定远远大于美国，只不过这个数字目前没有被统计出来。”一位公共卫生专家表示。

据上述专家介绍，由于流感无特异性的临床表现，病例的准确诊断需要开展病原学检测，而我国目前临床机构较少开展流感病原学常规检测，临床医生报告的流感病例主要为临床诊断病例，且流感高峰季节报告负荷重，客观上存在报告诊断不足与漏报的情况。因此，难以通过“传染病报告信息管理系统”报告的流感病例数据来反映流感的真实发病水平。我国拥有13.9亿人口，感染流感人数巨大，此外，由于大部分临床机构流感病原学检测的缺失，流感病毒感染导致的住院和死亡病例在我国也难以被发现。

“今后，可考虑进一步强化我国流感重症和死亡病例的法定报告要求，并完善流感病毒感染导致病例死亡的根本死因判定与报告机制。”上述专家表示。

也正是因为统计不足，流感所带来的健康危害没有被公众重视，直接影响的是流感疫苗的接种以及对待流感的态度。

可阻断传播的流感“药物疫苗”

在流感疫苗接种率游荡在2%这个数字时，当流感来临时，药物治疗成为救治的最重要的手段。目前临床上可用于治疗和预防流感感染唯一有效的药物就是达菲，不过在临床上已经出现了耐药的迹象。

WHO在2014~2015年收集了西太平洋、北美洲、欧洲地区的13312份流感病毒株，94%的流感病毒株进行了奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦和拉尼米韦的耐药性检测，0.5%的流感病毒株对至少一种达菲产生高度耐药或者部分耐药。2012~2013年的耐药率为0.6%，2013~2014年的耐药率为1.9%。

中日友好医院呼吸与危重症医学科国家呼吸疾病临床研究中心的王业明在其论文《抗流感病毒药物的回顾、现状和展望》中认为，由于达菲在改善重症流感临床结局方面的疗效尚未得到证实，且耐药的流感病毒株不断出现，这种来源于基因突变的耐药现象，不会因为控制达菲的应用而得到控制。因此，亟待寻找重症季节性流感与禽流感的新型治疗方案。

在抗流感药物领域，独领风骚20年的达菲可能将退出历史舞台。

罗氏公司推出的新型流感药物Xofluza即将在中国登陆，这个可以称之为“药物疫苗”的新型流感药，在防控流感链条中将成为重磅的一环。

Xofluza（baloxavir marboxil）于2018年10月获FDA批准，是一种单剂量、口服药物，20年来首款。罗氏公司公布的一项III期BLOCKSTONE研究表明，在接触感染流感的家庭成员后，使用Xofluza进行预防治疗，相较于安慰剂，可使患上流感的风险显著降低86%。使用Xofluza治疗的家庭成员只有1.9%患上流感，而安慰剂治疗组的比例为13.6%。

在临床试验中，Xofluza单次治疗即可大幅减少流感症状持续时间，并在仅仅一天内就使病毒排出明显减少。虽然有些症状可能会持续更长时间，但Xofluza可以在24小时内杀死流感病毒。

复旦大学附属公共卫生临床中心党委书记、复旦大学附属华山医院感染病科主任医师卢洪洲教授认为：“疫苗是预防流感最有效的手段，但抗病毒药物治疗依然在流感防治中扮演重要角色。特别是流感症状出现后48小时内进行抗病毒治疗，可以有效帮助减轻患者症状并缩短患病时间。目前广泛使用的抗流感口服用药为神经氨酸酶抑制剂类抗病毒药物（奥司他韦），需要每日服用两次，连续服用5天。而全新作用机制的Xofluza可以直接抑制病毒复制，患者在全病程只需服用一次，就能在24小时内停止病毒排毒。”

24小时内停止排毒，就等同于流感病毒的传播受到阻断，且能达到86%，由此可被称之为“药物疫苗”。

“达菲这类药48小时以后药效会降低，与目前上市的新型流感药物Xofluza有区别。Xofluza是针对靶点的新药，作用机制与目前已有抗病毒疗法不同，Xofluza可以抑制病毒复制，疗效作用强度，杀病毒能力比达菲强很多，所以在一天之内患者体内的病毒会明显下降。其实最大的作用一是能较快缓解症状，二是能使在体内的病毒载量明显降低，能够预防得流感的人传染给其他人。如果某种药能够很快把病毒降下来，这就是很大的长处。另外，该药对甲型乙型都有效，从动物实验看起来对禽流感也有效。”钟南山说。

Xofluza已经在全球9个国家和地区获批，在日本获批用于治疗甲型或乙型流感病毒感染；在美国、新加坡、泰国等地用于症状出现不超过48小时的12岁及以上急性无并发症的流感患者。中国药品监督管理局也批准了Xofluza在国内开展临床试验。如根据正常申请审批程序，Xofluza预计仍需几年才能完全进入中国。

“因为在中国没有做过临床实验，在包括日本、美国等地区已经看到比较高的有效性，中国食药监总局根据国外资料再加上也做过一些体外实验，会不会在这样的情况下给予绿灯批准呢？我觉得现在还要打个问号，除非今年年底出现了大流行，那就可能开绿灯。”钟南山表示。

值得庆幸的是，在近日的第二届中国国际进口博览会上，海南自贸区以“先行先试”政策，率先把抗流感创新药物Xofluza带入海南先行区内，通过保税药仓在海南自贸区医院临床应用。