CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的江湖，新药还是仿药的抉择？

迄今为止，有3款CDK4/6抑制剂被批准上市（表1），分别是Palbociclib，Ribocicib，Abemaciclib。

表1 已上市CDK4/6抑制剂

图片来源：药渡郭雷咨询团队整理分析

3.1Palbociclib

Palbociclib（哌柏西利）由辉瑞开发，2015年获批适应症为用于治疗绝经后女性患者的雌激素受体阳性（ER+）及人表皮生长因子受体阴性（HER2-）的晚期乳腺癌，是首个被批准的小分子CDK4/6抑制剂。

Palbociclib被FDA批准主要是基于CT00721409（PALOMA-1），NCT01942135（PALOMA-3）两项临床试验。PALOMA-1：一项随机、开放、多中心的，与来曲唑联合用药针对以往没有接受过系统治疗的ER阳性及HER2阴性晚期乳腺癌患者的二期试验中, Palbociclib联合来曲唑（哌柏西利：125 mg QD，来曲唑：2.5 mg，n=84）相比于对照组（安慰剂+来曲唑，2.5 mg QD，n=81）中位无进展生存期（mPFS）明显延长（20.2个月vs 10.2个月；HR=0.488；95%CI 0.319-0.748，p = 0.0004）。PALOMA-3：一项国际、随机、双盲、平行、多中心的，与氟维司群联合用药针对接受过内分泌辅助治疗的ER阳性及HER2阴性晚期乳腺癌患者的III期试验，Palbociclib联合氟维司群（哌柏西利：125 mg QD，氟维司群：500 mg，n=347）相比于对照组（安慰剂+氟维司群，500 mg，n=174）中位无进展生存期（mPFS）显著延长（9.5个月vs 4.6个月；HR=0.461；95%CI 0.360-0.591，p<0.0001）5。

3.2Abemaciclib

Abemaciclib的获批主要基于三项临床试验。MONARCH3是一项在患有HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌且未经治疗的绝经患者中开展的以Abemaciclib与芳香化酶抑制剂联合治疗作为初始疗法的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床试验。Abemaciclib治疗组的无进展生存期（PFS）中位数为28.2个月，客观缓解率（ORR）为55.4%。安慰剂对照组的PFS中位数为14.8个月，ORR为40.2%。MONARCH2是一项在接受辅助性治疗或内分泌治疗后疾病仍有进展的HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者中开展的与氟维司群联合治疗的随机、安慰剂对照、多中心的临床试验（NCT02107703）。Abemaciclib治疗组和安慰剂对照组的PFS中位数分别为16.4个月和9.3个月，ORR分别为48.1%和21.3%。MONARCH1是一项在接受内分泌治疗或1-2种化疗治疗仍发生转移的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者中开展的单臂、公开标签、多中心的临床研究（NCT02102490）。根据研究者评估，接受Abemaciclib治疗的患者ORR为19.7%，缓解持续期（DOR）中位数为8.6个月。根据独立评审，接受治疗的患者ORR为17.4%,DOR中位数为7.2个月6。

3.3Ribociclib

Ribociclib获批主要基于以下三项临床试验。MONALEESA-2试验（NCT01958021）中，668名患者分为接受Kisqali和来曲唑治疗组以及安慰剂和来曲唑对照组。Kisqali治疗组和安慰剂对照组无进展生存期（PFS）分析表明，Kisqali治疗组和安慰剂对照组肿瘤恶化率分别为27.8%和44.9%，对照组的PFS中位数为14.7个月，Kisqali治疗组未达到PFS（在中期分析时，ribociclib+来曲唑联合治疗组有超过一半的患者仍然存活且疾病无进展）。Ribociclib治疗组和安慰剂对照组的总缓解率（ORR）分别为52.7%和37.1%。第二项MONALEESA-7试验（NCT02278120）中患者分为Ribociclib加NSAI或他莫昔芬加戈舍瑞林联用组以及安慰剂加NSAI或他莫昔芬加戈舍瑞林联用组。两组的PFS分析表明Ribociclib治疗组和安慰剂对照组肿瘤恶化率分别为37.1%和53.4%，PFS中位数分别为27.5个月和13.8个月。Ribociclib治疗组和安慰剂对照组的ORR分别为50.5%和36.2%。第三项MONALEESA-3试验中，Ribociclib治疗组和安慰剂对照组的PFS中位数分别为20.5个月和12.8个月，ORR分别为20.9%和28.7%7。

3.4 三兄弟疗效比较

三兄弟中，礼来的Abemaciclib活性最高，是三兄弟中唯一在临床中证明单独使用，不联用雌激素受体抑制剂也表现出良好的临床疗效。给药方式上，可以连续给药，palbociclib、ribociclib是给药3周，停药1周。在毒副作用方面，三者类似，毒性反应多为靶向相关毒性，如中性粒细胞减少症、血小板减少症、疲劳、腹泻等，无严重不良反应。在整体疗效上三者表现类似（表2）

表2 Palbociclib、Abemaciclib和Rribociclib治疗晚期乳腺癌疗效对比分析8

备注：ABC，晚期乳腺癌；ABE，abemaciclib; AI，芳香酶抑制剂；CBR，临床受益率；LET, letrozole；NCRNPD，既无完全缓解也无进展性疾病；NSAI，非甾体芳香酶抑制剂；ORR，客观回应率；PAL，palbociclib；PBO，安慰剂；PFS，无进展生存期；RIB，ribociclib; SD，疾病稳定；TAM，他莫昔芬。